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Cáncer del seno (mama): Tratamiento (PDQ®) : Tratamiento - información para profesionales de salud [NCI]

Esta información es producida y suministrada por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI, por sus siglas en inglés). La información en este tema puede haber cambiado desde que se escribió. Para la información más actual, comuníquese con el Instituto Nacional del Cáncer a través del Internet en la página web http://cancer.gov o llame al 1-800-4-CANCER.

Cáncer de mama

Información general sobre el cáncer de mama

Este sumario trata solamente los cánceres epiteliales de mama primarios. Muy raras veces la mama puede estar comprometida por otros tumores como los linfomas, sarcomas o melanomas. (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Tratamiento del linfoma de Hodgkin en adultos, Tratamiento del sarcoma de tejido blando en adultos y Tratamiento del melanoma).

Incidencia y mortalidad

Nota: cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de mama —solo en mujeres— en los Estados Unidos en 2013:[1]

Características genéticas y factores de riesgo

Varios factores bien establecidos se relacionaron con un aumento del riesgo de presentar de cáncer de mama, como antecedentes familiares, nuliparidad, menarquía prematura, edad avanzada y antecedentes personales de cáncer de mama (in situ o invasivo).

Se dispone de cálculos de riesgo específicos para la edad con el fin de ayudar a orientar y diseñar estrategias de detección para mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama.[2,3] De todas las mujeres con cáncer de mama, entre 5 y 10% pueden tener una mutación de la línea germinal de los genes BRCA1 y BRCA2.[4] Las mutaciones específicas del BRCA1 y el BRCA2 suelen ser más comunes en las mujeres de ascendencia judía.[5] El cálculo de riesgo vitalicio de presentar cáncer de mama para las mujeres con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2 oscila entre 40 y 85%. Las portadoras con antecedentes de cáncer de mama tienen mayor riesgo de presentar enfermedad contralateral, un riesgo anual que puede ser tan alto como 5%.[6] Los hombres portadores de mutaciones del BRCA2 también tienen mayor riesgo de presentar cáncer de mama.[7]

Las mutaciones de los genes BRCA1 o BRCA2 también confieren un mayor riesgo de cáncer de ovario.[7,8,9] Además, las portadoras de la mutación pueden tener un riesgo mayor de presentar otros cánceres primarios.[7,9] Se dispone de pruebas genéticas para detectar las mutaciones en los miembros de familias de riesgo alto.[10,11,12,13,14] Estas personas se deben referir primero para recibir orientación.[15] (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Prevención del cáncer de seno (mama), Exámenes de detección del cáncer de seno (mama) y Genética del cáncer de mama y del cáncer de ovario [en inglés]).

Exámenes de detección

En los ensayos clínicos se estableció que los exámenes de detección por mamografía con examen clínico de mama o sin este, pueden disminuir la mortalidad por este tipo de cáncer. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Exámenes de detección del cáncer de seno (mama)).

Evaluación de la paciente

El tratamiento de la paciente después de una sospecha inicial de cáncer de mama generalmente incluye confirmación del diagnóstico, evaluación del estadio de la enfermedad y selección del tratamiento. En el momento de la extracción quirúrgica del tejido tumoral, se debe determinar el estado del receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (RP).

Factores pronósticos y valor diagnóstico

Por lo general, el cáncer de mama se trata con diferentes combinaciones de cirugía, radioterapia, quimioterapia y hormonoterapia. El pronóstico y la elección del tratamiento pueden estar influidos por las siguientes características clínicas y de patología (con base en la histología convencional y la inmunohistoquímica):[16]

Las características moleculares llevaron a que el cáncer de mama se clasifique en los siguientes cinco subtipos distintos:[17,18]

El uso de las características moleculares en el cáncer de mama incluye las siguientes:[17,18]

Aun cuando ciertas mutaciones poco comunes y heredadas, como las del BRCA1 y el BRCA2 predisponen a las mujeres a presentar cáncer de mama, los datos pronósticos en las portadoras de las mutaciones BRCA1 /BRCA2 que enfermaron de cáncer de mama son contradictorios; estas mujeres tienen un mayor riesgo de presentar cáncer contralateral de mama. Debido a que los criterios para el estado menopáusico varían ampliamente, en algunos estudios se sustituyó el factor de edad mayor de 50 años como un marcador indirecto del estado posmenopáusico. El cáncer de mama se clasifica en una variedad de tipos histológicos, algunos de los cuales tienen importancia pronóstica. Por ejemplo, los tipos con histología favorables incluyen los carcinomas mucinosos, medulares y tubulares.[19,20,21]

Enfermedad contralateral

Desde el punto de vista patológico, el cáncer de mama puede ser una enfermedad multicéntrica y bilateral. La enfermedad bilateral es, hasta cierto punto, más común en las pacientes con carcinoma lobular infiltrante. Las pacientes de cáncer de mama se deberán someter a una mamografía bilateral en el momento del diagnóstico para descartar la posibilidad de una enfermedad sincrónica. La función de las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la detección y el seguimiento de la enfermedad continúan en evolución . Como con el uso de las IRM se vio un aumento de la tasa de detección de enfermedad mamográficamente oculta, el uso selectivo de la IRM para exámenes adicionales de detección se usa con mayor frecuencia, a pesar de la ausencia de datos controlados aleatorizados. Debido a que solo 25% de los hallazgos positivos mediante el IRM son neoplasias, se recomienda la confirmación patológica antes de iniciar el tratamiento. Se desconoce si este aumento de la tasa de detección se traducirá en una mejoría del desenlace del tratamiento.[22,23,24] Cuando las portadoras de las mutaciones BRCA1 /BRCA2 se diagnosticaron en una edad temprana, el riesgo de cáncer de mama contralateral alcanzó cerca de 50% en los siguientes 25 años.[25,26]

Las pacientes se deberán seguir sometiendo a exámenes físicos de la mama y mamografía para detectar una recidiva en la mama ipsilateral en aquellas pacientes tratadas con cirugía para preservar la mama o un segundo cáncer primario en la mama contralateral.[27] El riesgo de cáncer de mama primario en el seno contralateral oscila entre 3 y 10%, 10 años después del diagnóstico, aunque el tratamiento endocrino disminuye el riesgo.[28,29,30,31] La presentación de un cáncer en la mama contralateral se relaciona con un mayor riesgo de recidiva a distancia.[32,33]

Terapia de restitución hormonal

El uso de la terapia de restitución hormonal (TRH) presenta un dilema por el número creciente de sobrevivientes de cáncer de mama, muchas de las cuales entran en la menopausia de forma prematura como resultado de la terapia. Generalmente no se usó la TRH para mujeres con antecedentes de cáncer de mama porque el estrógeno es un factor de crecimiento para la mayoría de las células del cáncer de mama estudiadas en el laboratorio; sin embargo, los datos empíricos sobre la inocuidad de la TRH después del cáncer de mama son limitados.[34,35]

Se dio cuenta de dos ensayos aleatorizados (como el Regional Oncologic Center-Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer--Is It Safe [ROC-HABITS]) que comparan la TRH con suplemento no hormonal.[36,37] El primer ensayo incluyó a 345 pacientes evaluables de cáncer de mama con síntomas menopáusicos y se cerró antes de tiempo debido a un aumento en la incidencia de recidivas y nuevos cánceres primarios en el grupo de TRH (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 3,5; intervalo de confianza [IC] 95%, 1,5–7,4).[36][Grado de comprobación: 1iiDii] En total, 26 mujeres del grupo de TRH y siete del grupo sin TRH presentaron recidivas o nuevos cánceres primarios. Sin embargo, este estudio no fue doble ciego y es posible que las pacientes del grupo de TRH se vigilaran más de cerca. Debido a los resultados del primer ensayo, el segundo ensayo conducido junto con el primero por un comité de dirección conjunto, cerró prematuramente después de la inscripción de 378 pacientes.[37] Con una mediana de seguimiento de 4,1 años, hubo 11 recidivas en el grupo de restitución hormonal y 13 recidivas en las pacientes asignadas a no recibir restitución hormonal (CRI, 0,82; IC 95%, 0,35–1,9).[37][Grado de comprobación: 1iiDii] Pese a que los ensayos difirieron en varios aspectos,[38] hasta que no se disponga de datos adicionales, las decisiones concernientes al uso de TRH en pacientes con cáncer de mama se tendrán que fundamentar en los resultados de estos estudios y en las inferencias sobre el efecto del uso de TRH en el riesgo del cáncer de mama en otros entornos.[38] Una intervención integral, que incluyó educación, orientación y farmacoterapia no hormonal demostró la reducción de los síntomas menopáusicos y la mejoría del desempeño sexual en las sobrevivientes de cáncer de mama.[39][Grado de comprobación: 1iiC] (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre Fiebre, sudores y sofocos y Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción).

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede realizar cirugía plástica en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida).[40,41,42,43] El contorno de la mama se puede restaurar por medio de la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o por un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. La solución salina se inyecta en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta obtener el volumen deseado. El extensor de tejido se remplaza por un implante permanente. (Para mayor información en inglés sobre implantes de mama, consultar el portal de Internet de la FDA). Los colgajos del músculo recto exigen un procedimiento quirúrgico considerablemente más complicado y prolongado, y se pueden necesitar transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared pectoral y los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. La radioterapia posterior a la reconstrucción de la mama con una prótesis puede afectar la cosmesis e incrementar la incidencia de fibrosis capsular, dolor o la necesidad de retirar el implante.[44]

Seguimiento

Las pruebas de ensayos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con exploración ósea, ecografía hepática, radiografías de tórax y análisis de sangre para evaluar la función hepática no mejoran la supervivencia ni la calidad de vida si se comparan con los exámenes físicos de rutina.[45,46,47] Aun cuando estos exámenes permiten detectar más temprano la enfermedad recidivante, la supervivencia de la paciente no se ve afectada.[46] Con base en estos datos, algunos investigadores recomiendan que un seguimiento aceptable se limite al examen físico y la mamografía anual para pacientes asintomáticas que completan el tratamiento para el cáncer de mama en estadios I a III. La frecuencia del seguimiento y el carácter apropiado de las pruebas de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadios I al estadio III continúan siendo temas polémicos.

Sumarios relacionados

Nota: otros sumarios del PDQ que contienen información relacionada con el cáncer de mama son los siguientes:

Referencias:

  1. American Cancer Society.: Cancer Facts and Figures 2013. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2013. Available online. Last accessed March 13, 2013.
  2. Claus EB, Risch N, Thompson WD: Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 73 (3): 643-51, 1994.
  3. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al.: Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81 (24): 1879-86, 1989.
  4. Blackwood MA, Weber BL: BRCA1 and BRCA2: from molecular genetics to clinical medicine. J Clin Oncol 16 (5): 1969-77, 1998.
  5. Offit K, Gilewski T, McGuire P, et al.: Germline BRCA1 185delAG mutations in Jewish women with breast cancer. Lancet 347 (9016): 1643-5, 1996.
  6. Frank TS, Manley SA, Olopade OI, et al.: Sequence analysis of BRCA1 and BRCA2: correlation of mutations with family history and ovarian cancer risk. J Clin Oncol 16 (7): 2417-25, 1998.
  7. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. J Natl Cancer Inst 91 (15): 1310-6, 1999.
  8. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al.: A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 266 (5182): 66-71, 1994.
  9. Ford D, Easton DF, Bishop DT, et al.: Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343 (8899): 692-5, 1994.
  10. Biesecker BB, Boehnke M, Calzone K, et al.: Genetic counseling for families with inherited susceptibility to breast and ovarian cancer. JAMA 269 (15): 1970-4, 1993.
  11. Hall JM, Lee MK, Newman B, et al.: Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21. Science 250 (4988): 1684-9, 1990.
  12. Easton DF, Bishop DT, Ford D, et al.: Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: results from 214 families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 52 (4): 678-701, 1993.
  13. Berry DA, Parmigiani G, Sanchez J, et al.: Probability of carrying a mutation of breast-ovarian cancer gene BRCA1 based on family history. J Natl Cancer Inst 89 (3): 227-38, 1997.
  14. Hoskins KF, Stopfer JE, Calzone KA, et al.: Assessment and counseling for women with a family history of breast cancer. A guide for clinicians. JAMA 273 (7): 577-85, 1995.
  15. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility, Adopted on February 20, 1996. J Clin Oncol 14 (5): 1730-6; discussion 1737-40, 1996.
  16. Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000.
  17. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al.: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A 98 (19): 10869-74, 2001.
  18. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al.: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406 (6797): 747-52, 2000.
  19. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW: Prognosis in T2N0M0 stage I breast carcinoma: a 20-year follow-up study. J Clin Oncol 9 (9): 1650-61, 1991.
  20. Diab SG, Clark GM, Osborne CK, et al.: Tumor characteristics and clinical outcome of tubular and mucinous breast carcinomas. J Clin Oncol 17 (5): 1442-8, 1999.
  21. Rakha EA, Lee AH, Evans AJ, et al.: Tubular carcinoma of the breast: further evidence to support its excellent prognosis. J Clin Oncol 28 (1): 99-104, 2010.
  22. Lehman CD, Gatsonis C, Kuhl CK, et al.: MRI evaluation of the contralateral breast in women with recently diagnosed breast cancer. N Engl J Med 356 (13): 1295-303, 2007.
  23. Solin LJ, Orel SG, Hwang WT, et al.: Relationship of breast magnetic resonance imaging to outcome after breast-conservation treatment with radiation for women with early-stage invasive breast carcinoma or ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 26 (3): 386-91, 2008.
  24. Morrow M: Magnetic resonance imaging in the breast cancer patient: curb your enthusiasm. J Clin Oncol 26 (3): 352-3, 2008.
  25. Graeser MK, Engel C, Rhiem K, et al.: Contralateral breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 27 (35): 5887-92, 2009.
  26. Garber JE, Golshan M: Contralateral breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers: the story of the other side. J Clin Oncol 27 (35): 5862-4, 2009.
  27. Orel SG, Troupin RH, Patterson EA, et al.: Breast cancer recurrence after lumpectomy and irradiation: role of mammography in detection. Radiology 183 (1): 201-6, 1992.
  28. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW, et al.: Factors influencing prognosis in node-negative breast carcinoma: analysis of 767 T1N0M0/T2N0M0 patients with long-term follow-up. J Clin Oncol 11 (11): 2090-100, 1993.
  29. Gustafsson A, Tartter PI, Brower ST, et al.: Prognosis of patients with bilateral carcinoma of the breast. J Am Coll Surg 178 (2): 111-6, 1994.
  30. Abbott A, Rueth N, Pappas-Varco S, et al.: Perceptions of contralateral breast cancer: an overestimation of risk. Ann Surg Oncol 18 (11): 3129-36, 2011.
  31. Nichols HB, Berrington de González A, Lacey JV Jr, et al.: Declining incidence of contralateral breast cancer in the United States from 1975 to 2006. J Clin Oncol 29 (12): 1564-9, 2011.
  32. Healey EA, Cook EF, Orav EJ, et al.: Contralateral breast cancer: clinical characteristics and impact on prognosis. J Clin Oncol 11 (8): 1545-52, 1993.
  33. Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, et al.: Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease. Cancer 88 (12): 2739-50, 2000.
  34. Cobleigh MA, Berris RF, Bush T, et al.: Estrogen replacement therapy in breast cancer survivors. A time for change. Breast Cancer Committees of the Eastern Cooperative Oncology Group. JAMA 272 (7): 540-5, 1994.
  35. Roy JA, Sawka CA, Pritchard KI: Hormone replacement therapy in women with breast cancer. Do the risks outweigh the benefits? J Clin Oncol 14 (3): 997-1006, 1996.
  36. Holmberg L, Anderson H; HABITS steering and data monitoring committees.: HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer--is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet 363 (9407): 453-5, 2004.
  37. von Schoultz E, Rutqvist LE; Stockholm Breast Cancer Study Group.: Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst 97 (7): 533-5, 2005.
  38. Chlebowski RT, Anderson GL: Progestins and recurrence in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst 97 (7): 471-2, 2005.
  39. Ganz PA, Greendale GA, Petersen L, et al.: Managing menopausal symptoms in breast cancer survivors: results of a randomized controlled trial. J Natl Cancer Inst 92 (13): 1054-64, 2000.
  40. Feller WF, Holt R, Spear S, et al.: Modified radical mastectomy with immediate breast reconstruction. Am Surg 52 (3): 129-33, 1986.
  41. Cunningham BL: Breast reconstruction following mastectomy. In: Najarian JS, Delaney JP, eds.: Advances in Breast and Endocrine Surgery. Chicago, Ill: Year Book Medical Publishers, 1986, pp 213-226.
  42. Scanlon EF: The role of reconstruction in breast cancer. Cancer 68 (5 Suppl): 1144-7, 1991.
  43. Hang-Fu L, Snyderman RK: State-of-the-art breast reconstruction. Cancer 68 (5 Suppl): 1148-56, 1991.
  44. Kuske RR, Schuster R, Klein E, et al.: Radiotherapy and breast reconstruction: clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 339-46, 1991.
  45. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 271 (20): 1587-92, 1994.
  46. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994.
  47. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006.

Clasificación celular del cáncer de mama

La siguiente es una lista de clasificaciones histológicas del cáncer de mama.[1] El cáncer ductal infiltrante o invasivo es el tipo histológico más frecuente de cáncer de mama que se presenta y abarca entre 70 y 80% de todos los casos.

Los siguientes son subtipos de tumores que se presentan en la mama, pero que no se consideran cánceres típicos de mama:

Referencias:

  1. Breast. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 171-180.
  2. Yeatman TJ, Cantor AB, Smith TJ, et al.: Tumor biology of infiltrating lobular carcinoma. Implications for management. Ann Surg 222 (4): 549-59; discussion 559-61, 1995.
  3. Chaney AW, Pollack A, McNeese MD, et al.: Primary treatment of cystosarcoma phyllodes of the breast. Cancer 89 (7): 1502-11, 2000.
  4. Carter BA, Page DL: Phyllodes tumor of the breast: local recurrence versus metastatic capacity. Hum Pathol 35 (9): 1051-2, 2004.

Información sobre los estadios del cáncer de mama

Este sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) proporciona una estrategia para agrupar a las pacientes según el pronóstico. Las decisiones terapéuticas se formulan, en parte, de acuerdo con categorías de estadificación pero, principalmente, de acuerdo con el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos, los índices de los receptores de estrógeno y progesterona en el tejido tumoral, el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu), el estado menopáusico y la salud general de la paciente.

Definiciones TNM

El AJCC designó los estadios mediante la estadificación TNM.[1] Este sistema se modificó en 2002 y clasifica algunas categorías ganglionares que previamente se consideraba que correspondían al estadio II, como estadio III.[2] Como resultado del fenómeno de migración de estadio, la supervivencia por estadio para series de casos clasificados con el nuevo sistema parecerá superior a aquella en la que se usa el sistema antiguo.[3]

Cuadro 1. Tumor primario (T)a, b

CDIS = carcinoma ductal in situ; CLIS = carcinoma lobular in situ.
a Reproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
b La clasificación del tumor primario T es la misma, independientemente de si se fundamenta en el criterio clínico o patológico, o en ambos. El tamaño se debe medir hasta el milímetro más cercano. Si el tamaño del tumor es ligeramente menor o mayor del límite para una clasificación T dada, se recomienda que se redondee hasta el milímetro más cercano al límite. Por ejemplo, un tumor con tamaño 1,1 mm se notifica como 1 mm, o un tumor 2,01 cm se notifica como de 2,0 cm. Las designaciones se deberían hacer con el subíndice "c" o "p" como modificador para indicar si la clasificación T se determinó mediante mediciones clínicas (examen físico o radiológico) o patológico, respectivamente. En general, la determinación patológica toma precedente sobre la determinación clínica del tamaño T.
c La invasión de la dermis por sí sola no califica como T4.
TX No se puede evaluar el tumor primario.
T0 No existe prueba de tumor primario.
Tis Carcinomain situ.
Tis (CDIS) CDIS.
Tis (CLIS) CLIS.
Tis (Paget) Enfermedad de Paget del pezón que NO está relacionada con el carcinoma invasivo o carcinomain situ(CDIS o CLIS) en el parénquima mamario subyacente. Los carcinomas del parénquima mamario relacionados con la enfermedad de Paget se clasifican sobre la base del tamaño y las características de la enfermedad parenquimal, aunque la presencia de la enfermedad de Paget aún se debería señalar.
T1 El tumor mide ≤20 mm en su mayor dimensión.
T1mi El tumor mide ≤1 mm en su mayor dimensión.
T1a El tumor mide >1 mm pero ≤5 mm en su mayor dimensión.
T1b El tumor mide >5 mm pero ≤10 mm en su mayor dimensión.
T1c El tumor mide >10 mm pero ≤20 mm en su mayor dimensión.
T2 El tumor mide >20 mm pero ≤50 mm en su mayor dimensión.
T3 El tumor mide >50 mm en su mayor dimensión.
T4 El tumor es de cualquier tamaño con extensión directa a la pared pectoral o a la piel (ulceración o nódulos cutáneos).c
T4a Extensión a la pared torácica que no solo incluye adherencia o invasión a los músculos pectorales.
T4b Ulceración o nódulos satélites ipsilaterales o edema (incluyendo la piel de naranja) la cual no satisface el criterio de carcinoma inflamatorio.
T4c Ambos, T4a y T4b.
T4d Carcinoma inflamatorio.

Cuadro 2. Ganglios linfáticos regionales (N)a

Clínico
a Reproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
b Clínicamente detectado se define como encontrado mediante estudios de imaginología (excluyendo la linfocentellografía), o mediante examen clínico que manifiesta características altamente sospechosas de neoplasia o una supuesta macrometástasis patológica sobre la base de una biopsia de aspiración con aguja fina con examen citológico. La confirmación de enfermedad metastásica clínicamente manifiesta mediante aspiración con aguja fina sin biopsia de escisión se designa con un sufijo (f), por ejemplo cN3a(f). La biopsia por escisión de un ganglio linfático o la biopsia de un ganglio centinela, ante la ausencia de asignación pT, se clasifica como N clínico, por ejemplo, cN1. La información correspondiente a la confirmación de estatus ganglionar se designará con factores específicos al sitio tales como clínicos, aspiración con aguja fina, biopsia central o biopsia de ganglio linfático centinela. La clasificación patológica (pN) se usa para la escisión o biopsia de ganglio linfático centinela solo en conjunción con una asignación patológica T.
NX No se puede evaluar el ganglio linfático regional (p.ej., se extirpó previamente).
N0 No hay metástasis regional a los ganglios linfáticos.
N1 Metástasis en grado ipsilateral movible I, II ganglio linfático axilar o axilares.
N2 Metástasis en grado ipsilateral I, II ganglios linfáticos axilares que están clínicamente fijos o apelmazados.
O
Metástasis en ganglios mamarios ipsilaterales internos detectados clínicamenteb enausencia de metástasis a ganglio linfático axilar clínicamente manifiesta.
N2a Metástasis ipsilateral en grado I, II a ganglios linfáticos axilares fijos unos a otros (apelmazados) o a otras estructuras.
N2b Metástasis solo en ganglios mamarios internos ipsilaterales detectados clínicamenteb enausencia de metástasis clínicamente manifiesta a ganglio linfático axilar de grado I, II.
N3 Metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavicular(es) ipsilateral(es) (grado III axilar) con implicación de ganglio linfático axilar de grado I, II.
O
Metástasis en ganglio(s) linfático(s) mamario(s) ipsilateral(es) interno(s) clínicamente detectado(s)b con metástasis manifiesta en ganglios linfáticos axilares grados I, II.
O
Metástasis en ganglio(s) linfático(s) supraclavicular(es) ipsilateral(es) con implicación axilar o mamaria interna de ganglios linfáticos o sin esta.
N3a Metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavicular(es) ipsilateral(es).
N3b Metástasis en ganglio(s) linfático(s) mamario(s) interno(s) ipsilateral(es) y ganglio(s) linfático(s) axilar(es).
N3c Metástasis en ganglio(s) linfático(s) ipsilateral(es) supraclavicular(es).

Cuadro 3. (pN) Patológicoa, b

DGA = disección ganglionar axilar; H&E = tinción de hematoxilina y eosina; IHC = inmunohistoquímico; ITC = células tumorales aisladas; RT-PCR = reacción en cadena de la transcriptasa/polimerasa inversa.
a Reproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
b La clasificación se fundamenta en la disección de ganglios linfáticos axilares con biopsia de ganglio linfático centinela o sin esta. La clasificación que se fundamenta solo en la biopsia de ganglio linfático centinela sin una disección de ganglio linfático axilar subsiguiente, se designa como (sn) para "ganglio centinela", por ejemplo pN0(sn).
 
c"Sin detección clínica". Se define como no localizable mediante estudios de imaginología (excluyendo la linfocentellografía) o no localizable mediante exámenes clínicos.
d"Detectado clínicamente" se define como localizable mediante estudios de imaginología (que excluye la linfocentellografía) o mediante examen clínico, y tener características altamente sospechosas de una neoplasia o una presunta macrometástasis patológica sobre la base de una biopsia de aspiración con aguja fina con examen citológico.
pNX No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (p.ej., extirpación previa o no se extirpó para un estudio patológico).
pN0 No se identificó metástasis en ganglios linfáticos regionales por medios histológicos.
Nota: los ITC se definen como pequeños grumos de células ≤0.2 mm, o células de un solo tumor o una aglomeración de <200 células en una sección histológica cruzada única. Las ITC se pueden localizar mediante una histología rutinaria o mediante métodos IHC. Los nódulos que solo contienen ITC se excluyen del recuento total de nódulos positivos para el proceso de clasificación N, pero se deben incluir en el número total de nódulos evaluados.
pN0(i–) Histológicamente, no hay metástasis regional a ganglio linfático regional, IHC negativo.
pN0(i+) Células malignas en ganglio(s) linfático(s) regional(es) ≤0.2 mm (detectado mediante H&E o IHC, incluyendo la ITC).
pN0(mol–) Histológicamente no hay metástasis a ganglio linfático regional, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR).
pN0(mol+) Hallazgos moleculares positivos (RT-PCR), pero no se localizó metástasis a ganglio linfático regional alguno mediante histología o IHC.
pN1 Micrometástasis.
O
Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares.
O
Metástasis en ganglios mamarios internos con detección de metástasis localizada mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero sin detección clínica.c
pN1mi Micrometástasis (>0,2 mm o >200 células pero ninguna >2,0 mm).
pN1a Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares, al menos una metástasis >2,0 mm.
pN1b Metástasis en ganglios mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis detectada mediante biopsia de ganglio linfático centinela, pero sin detección clínica.c
pN1c Metástasis en 1–3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos mamarios internos con micrometástasis o macrometástasis localizado mediante biopsia de ganglio linfático, pero sin detección clínica.
pN2 Metástasis in 4–9 ganglios linfáticos axilares.
O
Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectadas clínicamented enausencia de metástasis a ganglio linfático axilar.
pN2a Metástasis en 4–9 ganglios linfáticos axilares (al menos un depósito tumoral >2 mm).
pN2b Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos detectados clínicamented enausencia de metástasis a ganglio linfático axilar.
pN3 Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares.
O
Metástasis en ganglios linfáticos infraclaviculares (grado III axilar).
O
Metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos ipsilaterales detectados clínicamentec enpresencia de ≥1 ganglios linfáticos axilares positivos de grado I o II.
O
Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos internos mamarios con micrometástasis o macrometástasis localizada mediante biopsia de ganglio linfático centinela pero sin detección clínica.c
O
Metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales supraclaviculares.
pN3a Metástasis en ≥10 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un depósito tumoral >2,0 mm).
O
Metástasis a los ganglios infraclaviculares (ganglio axilar de grado III).
pN3b Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios mamarios internos detectados clínicamented enpresencia de metástasis a ganglio linfático axilar de ≥1 ganglio linfático axilar positivo;
O
Metástasis en >3 ganglios linfáticos axilares y ganglios linfáticos internos mamarios con micrometástasis o macrometástasis localizada mediante biopsia de ganglio linfático centinela pero sin detección clínica.c
pN3c Metástasis en ganglios linfáticos ipsilaterales supraclaviculares.
Postratamiento ypN
–Postratamiento yp "N" se deberían evaluar como métodos clínicos (pretratamiento) "N" arriba. El modificador "sn" solo se usa si una evaluación de un ganglio linfático se llevó a cabo luego del tratamiento. Se asume que la evaluación del ganglio axilar fue mediante DGA.
–Se usará la clasificación X (ypNX) si no se llevó a cabo el postratamiento yp SN o DGA.
–N las categorías son las mismas que se usan para la pN.

Cuadro 4. Metástasis a distancia (M)a

a Reproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
M0 No hay prueba clínica o radiográfica de metástasis a distancia.
cM0(i+) No hay prueba clínica o radiográfica de metástasis a distancia, pero sí detección de depósitos de células tumorales moleculares o microscópicas en la sangre circulante, médula ósea u otros tejidos ganglionares no regionales, que tienen ≤0.2 mm en pacientes sin signos o síntomas de metástasis.
M1 Hay metástasis a distancia según lo determinan medios clínicos o radiográficos clásicos o se comprueba por medios histológicos que tiene >0.2 mm.

Clasificación postratamiento yp M. La categoría M para las pacientes tratados con terapia neoadyuvante es la categoría que se asigna en el estadio clínico, previo a la iniciación de la terapia neoadyuvante. La identificación de la metástasis a distancia, luego del comienzo de la terapia en aquellos casos en que la evaluación preterapéutica no mostró metástasis, se considera como enfermedad evolutiva. Si a una paciente se le designo como portadora de metástasis a distancia localizable (M1) antes de la quimioterapia, a la paciente se le designará siempre como M1 a través de todo el proceso.[1]

Cuadro 5. Estadio anatómico/grupos pronósticosa, b

Estadio T N M
a Reproducido con permiso del AJCC: Breast. En: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347–76.
b T1 incluye T1mi.
c Tumores T0 y T1 con solo micrometástasis nodal, se excluyen del estadio IIA y se clasifican como Estadio IB.
–M0 incluye M0(i+).
–La designación pM0 no es válida; Cualquier M0 deber ser clínico.
–Si una paciente presenta M1 antes de la terapia sistémica neoadyuvante, el estadio se considera como Estadio IV y permanece en estadio IV independientemente de la respuesta ante la quimioterapia neoadyuvante.
–La designación del estadio podría cambiar si los estudios de imaginología posquirúrgicos revelan la presencia de metástasis a distancia, siempre y cuando los estudios se lleven a cabo dentro de los cuatro meses del diagnóstico ante la ausencia de enfermedad evolutiva y cuando la paciente no haya recibido terapia neoadyuvante.
–Terapia posneoadyuvante se designa con el prefijo "yc" o "yp". Nótese, que no se asigna ningún grupo de estadificación si se presenta una respuesta patológica completa (CR) ante el tratamiento neoadyuvante, por ejemplo, ypT0ypN0cM0.
0 Tis N0 M0
IA T1b N0 M0
IB T0 N1mi M0
  T1b N1mi M0
IIA T0 N1c M0
  T1b N1c M0
  T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
  T3 N0 M0
IIIA T0 N2 M0
  T1b N2 M0
  T2 N2 M0
  T3 N1 M0
  T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
  T4 N1 M0
  T4 N2 M0
IIIC Cualquier T N3 M0
IV Cualquier T Cualquier N M1

Referencias:

  1. Breast. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 347-76.
  2. Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al.: Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 20 (17): 3628-36, 2002.
  3. Woodward WA, Strom EA, Tucker SL, et al.: Changes in the 2003 American Joint Committee on Cancer staging for breast cancer dramatically affect stage-specific survival. J Clin Oncol 21 (17): 3244-8, 2003.

Carcinoma ductal in situ

Introducción

El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una afección no invasiva. El CDIS puede evolucionar hasta convertirse en cáncer invasivo, pero los cálculos de probabilidad de que esto ocurra varían ampliamente. Algunas personas incluyen el CDIS en las estadísticas sobre el cáncer de mama. La frecuencia del diagnóstico de CDIS aumentó considerablemente en los Estados Unidos a partir del uso generalizado de la mamografía como método de detección. En 1998, el CDIS representó cerca de 18% de los cánceres de mama recién diagnosticados, tanto invasivos como no invasivos, en los Estados Unidos.

Muy pocos casos de CDIS se presentan como una masa palpable; 80% se diagnostican solo con una mamografía.[1] El CDIS abarca un grupo heterogéneo de lesiones histopatológicas que se clasifican en varios subtipos, principalmente de acuerdo con su perfil arquitectónico: micropapilar, papilar, sólido, cribiforme y comedón. El CDIS de tipo comedón se compone de células cuya citología parece maligna, con la presencia de núcleos de grado alto, pleomorfismo y abundante necrosis luminal central. El CDIS de tipo comedón parece ser un tumor más dinámico, con una probabilidad más alta de relacionarse con el carcinoma ductal invasivo.[2]

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

Hasta hace poco tiempo, el tratamiento habitual del CDIS era la mastectomía.[1] La justificación para realizar la mastectomía incluía una incidencia de 30% de enfermedad multicéntrica, 40% de prevalencia de tumor residual en la mastectomía después de una escisión amplia sola, y entre 25 y 50% de incidencia de recidiva en la mama después de una cirugía limitada al tumor palpable, corresponder 50% de estas recidivas a un carcinoma invasivo.[1,3] La tasa combinada de recidiva local y a distancia después de la mastectomía es de 1 a 2%. No se dispone de comparaciones aleatorias entre la mastectomía y la cirugía para preservar la mama, más radiación dirigida a esta.

En vista del éxito de la cirugía para preservar la mama, combinada con radiación dirigida a esta para el carcinoma invasivo, este enfoque conservador se extendió a la entidad no invasiva. Para determinar si la cirugía para preservar la mama más radioterapia era un enfoque razonable para el tratamiento del CDIS, tanto el National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) como la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) llevaron a cabo cada uno por separado ensayos aleatorizados en los que las mujeres con CDIS localizado y márgenes quirúrgicos negativos después de una biopsia por escisión se agruparon en forma aleatoria para recibir radioterapia dirigida a la mama (50 Gy) o no recibir terapia adicional.[4,5,6,7]

De las 818 mujeres inscritas en el ensayo NSABP-B-17, 80% se diagnosticaron mediante mamografía, y 70% de las lesiones de las pacientes medían 1 cm o menos. En el intervalo actuarial de seguimiento a los 12 años, la tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 31,7 a 15,7% cuando se administró radioterapia (P < 0,005). La radioterapia redujo la presentación de cáncer invasivo de 16,8 a 7,7% (P = 0,001) y la recidiva del DCIS de 14,6 a 8,0% (P = 0,001).[7][Grado de comprobación: 1iiDii] Se evaluaron nueve características patológicas por su capacidad de predecir la recidiva en la mama, pero se determinó que solo la necrosis de comedón fue un factor pronóstico significativo de recidiva.

De forma similar, de las 1.010 pacientes inscritas en el ensayo EORTC 10853, la mamografía detectó lesiones en 71% de las mujeres. Con una mediana de seguimiento de 10,5 años, la tasa general de recidiva tumoral en la mama se redujo de 26 a 15% (P < 0,001) con una disminución efectiva similar de las tasas de recidiva de enfermedad invasiva (13 a 8%, P = 0,065) y no invasiva (14 a 7%, P = 0,001).[7][Grado de comprobación: 1iiDii] En este análisis, los parámetros relacionados con un aumento en el riesgo de recidiva en la mama incluyeron una edad de 40 años o menos, enfermedad palpable, CDIS intermedio o pobremente diferenciado, patrón de crecimiento cribiforme o sólido, y márgenes indeterminados. En otras partes, los márgenes de menos de 1 mm se relacionaron con una tasa de recidiva local inaceptable, como con radioterapia.[8] En ambos informes de dichos estudios, el efecto de la radioterapia fue uniforme en todos los factores de riesgo evaluados.

Dado que la tumorectomía mamaria y la radioterapia se aplican por lo general a la mayoría de las pacientes con CDIS, ¿es posible identificar un subgrupo de pacientes con un riesgo tan bajo de recidiva local que permita omitir la radioterapia postoperatoria? Para identificar un grupo tan favorable de pacientes, se formularon y pusieron a prueba retrospectivamente varios sistemas de estadificación patológica, pero no se lograron recomendaciones de consenso.[9,10,11,12]

El Van Nuys Prognostic Index, que combina tres factores pronósticos de recidiva local (es decir, tamaño del tumor, ancho del margen y clasificación patológica), se usó para analizar retrospectivamente a 333 pacientes tratadas ya sea con escisión sola o con escisión y radioterapia.[12] Usando este índice pronóstico, las pacientes con lesiones favorables sometidas a escisión quirúrgica exclusivamente tuvieron una tasa más baja de recidiva (2% con una mediana de seguimiento de 79 meses). Se realizó otro análisis posterior de estos datos para determinar la influencia del ancho del margen sobre el control local.[13] Las pacientes cuyas lesiones extirpadas tenían márgenes de 10 mm o más en cada dirección tuvieron una probabilidad extremadamente baja de presentar recidiva local con la cirugía sola (4% con una mediana de seguimiento de 8 años). Estos análisis son retrospectivos, no controlados y sujetos a un considerable sesgo de selección. En contraste, no se identificó ningún subconjunto de pacientes en el ensayo del NSABP que no se beneficiara de la adición de radioterapia a la tumorectomía mamaria en el tratamiento del CDIS.[2,4,14,15]

Para determinar si el tamoxifeno contribuye a la eficacia de la terapia local en el tratamiento del CDIS, el NSABP realizó un ensayo doble ciego (NSABP-B-24) con 1.804 mujeres.[16] Las pacientes se asignaron de forma aleatorizada para someterse a tumorectomía mamaria, radioterapia (50 Gy) y placebo, o a tumorectomía mamaria, radioterapia y tamoxifeno (20 mg/día durante cinco años).[16] Se presentaron márgenes quirúrgicos positivos o desconocidos en 23% de las pacientes. Aproximadamente 80% de las lesiones midieron 1 cm o menos y más de 80% se detectaron por mamografía. Los episodios de cáncer de mama se definieron como presencia de nueva enfermedad ipsilateral, enfermedad contralateral o metástasis. Las mujeres del grupo al que se administró tamoxifeno tuvieron menos episodios de cáncer de mama a los cinco años que aquellas que recibieron el placebo (8,2 contra 13,4%, P = 0,009).[16][Grado de comprobación: 1iDii Con el tamoxifeno, el cáncer ipsilateral infiltrante de mama se redujo de 4,2 a 2,1% a los cinco años (P = 0,03). El tamoxifeno también redujo la incidencia anual de neoplasias contralaterales de mama (invasivas y no invasivas) de 0,8 a 0,4% al año (P = 0,01). El beneficio del tamoxifeno se extendió a las pacientes con márgenes positivos o inciertos.[17] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de seno (mama)).

Opciones de tratamiento para pacientes de CDIS

  1. Cirugía para preservar la mama y radioterapia, con tamoxifeno o sin este.
  2. Mastectomía total, con tamoxifeno o sin este.
  3. Cirugía para preservar la mama, sin radioterapia. Un ensayo clínico nacional grande del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 9804) cuyo fin era comparar la cirugía para preservar la mama y el tamoxifeno, con radioterapia o sin esta, se cerró debido a una inscripción deficiente; los resultados están pendientes.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés ductal breast carcinoma in situ. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

  1. Fonseca R, Hartmann LC, Petersen IA, et al.: Ductal carcinoma in situ of the breast. Ann Intern Med 127 (11): 1013-22, 1997.
  2. Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight-year update of Protocol B-17: intraductal carcinoma. Cancer 86 (3): 429-38, 1999.
  3. Lagios MD, Westdahl PR, Margolin FR, et al.: Duct carcinoma in situ. Relationship of extent of noninvasive disease to the frequency of occult invasion, multicentricity, lymph node metastases, and short-term treatment failures. Cancer 50 (7): 1309-14, 1982.
  4. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol 16 (2): 441-52, 1998.
  5. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al.: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 28 (4): 400-18, 2001.
  6. Julien JP, Bijker N, Fentiman IS, et al.: Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial 10853. EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Lancet 355 (9203): 528-33, 2000.
  7. Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, et al.: Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 24 (21): 3381-7, 2006.
  8. Chan KC, Knox WF, Sinha G, et al.: Extent of excision margin width required in breast conserving surgery for ductal carcinoma in situ. Cancer 91 (1): 9-16, 2001.
  9. Page DL, Lagios MD: Pathologic analysis of the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) B-17 Trial. Unanswered questions remaining unanswered considering current concepts of ductal carcinoma in situ. Cancer 75 (6): 1219-22; discussion 1223-7, 1995.
  10. Fisher ER, Costantino J, Fisher B, et al.: Response - blunting the counterpoint. Cancer 75(6): 1223-1227, 1995.
  11. Holland R, Peterse JL, Millis RR, et al.: Ductal carcinoma in situ: a proposal for a new classification. Semin Diagn Pathol 11 (3): 167-80, 1994.
  12. Silverstein MJ, Lagios MD, Craig PH, et al.: A prognostic index for ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 77 (11): 2267-74, 1996.
  13. Silverstein MJ, Lagios MD, Groshen S, et al.: The influence of margin width on local control of ductal carcinoma in situ of the breast. N Engl J Med 340 (19): 1455-61, 1999.
  14. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast--a systematic review of the randomised trials. Breast 18 (3): 143-9, 2009.
  15. Goodwin A, Parker S, Ghersi D, et al.: Post-operative radiotherapy for ductal carcinoma in situ of the breast. Cochrane Database Syst Rev (3): CD000563, 2009.
  16. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al.: Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 353 (9169): 1993-2000, 1999.
  17. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al.: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 362 (9378): 95-102, 2003.

Carcinoma lobular in situ

Introducción

La expresión carcinoma lobular in situ (CLIS) es engañosa. El término neoplasia lobular es más apropiado para esta lesión. Estrictamente, no se conoce como una lesión premaligna sino, más bien, como un marcador que identifica a mujeres con un riesgo mayor de presentar posteriormente de cáncer invasivo de mama. Este riesgo continúa siendo elevado, incluso después de dos décadas y la mayoría de los cánceres que se presentan después son ductales más que lobulares. El CLIS suele ser multicéntrico y, con frecuencia, bilateral. En una gran serie prospectiva del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project con cinco años de seguimiento de 182 pacientes con CLIS tratadas solo con biopsia por escisión, solo ocho de las mujeres presentaron tumores ipsilaterales de mama (cuatro de los tumores eran invasivos).[1] Además, tres mujeres presentaron tumores en la mama contralateral (dos de los tumores eran invasivos).

Aspectos generales de las opciones de tratamiento

La mayoría de las mujeres con CLIS tienen una enfermedad que se puede tratar sin terapia local adicional después de la biopsia. No se dispone de ninguna prueba de que se necesite una nueva escisión para obtener márgenes claros. El uso del tamoxifeno disminuye el riesgo de presentar cáncer de mama en las mujeres con CLIS y esto debe tomarse en cuenta en el tratamiento rutinario de estas mujeres.[2] En el ensayo NSABP-P-1, que incluyó a 13.388 mujeres con riesgo alto y que comparó el tamoxifeno con un placebo, se demostró una disminución general de 49% del cáncer de mama invasivo, con una mediana de seguimiento de 47,7 meses.[2] El riesgo se redujo en 56% en el subgrupo de 826 mujeres con antecedentes de CLIS y la tasa de riesgo instantáneo anual promedio de presentar cáncer invasivo disminuyó de 12,99 por cada 1.000, a 5,69 por cada 1.000 mujeres. En las mujeres mayores de 50 años, este beneficio estuvo acompañado de una incidencia anual de cáncer de endometrio y episodios trombóticos de 1 a 2 por cada 1.000 mujeres. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Prevención del cáncer de seno (mama)).

A veces, se considera la posibilidad de una mastectomía profiláctica bilateral como un abordaje alternativo para las mujeres con riesgo alto de presentar cáncer de mama. Sin embargo, muchos cirujanos especialistas en mama consideran actualmente que este abordaje es demasiado radical. No es necesaria una disección del ganglio linfático axilar para el tratamiento del CLIS.

Opciones de tratamiento para pacientes de CLIS

  1. Observación después de la biopsia diagnóstica.
  2. Tamoxifeno para reducir la incidencia de futuros cánceres de mama.
  3. Participación en ensayos clínicos para la prevención del cáncer de mama como el ensayo del National Cancer Institute of Canada (CAN-NCIC-MAP3 [NCT00083174]).
  4. Mastectomía profiláctica bilateral total, sin disección del ganglio linfático axilar.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés lobular breast carcinoma in situ. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

  1. Fisher ER, Redmond C, Fisher B, et al.: Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projects (NSABP). Prognostic discriminants for 8-year survival for node-negative invasive breast cancer patients. Cancer 65 (9 Suppl): 2121-8, 1990.
  2. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, et al.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1371-88, 1998.

Cáncer de mama en estadios I, II y IIIA, y cáncer de mama operable en estadio IIIC

Terapia primaria

Tratamiento locorregional

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y el cáncer de mama en estadio IIIC operable a menudo exigen un abordaje multimodal de tratamiento. Independientemente del procedimiento final seleccionado, la biopsia de diagnóstico y el procedimiento quirúrgico que se use como tratamiento primario se deberán efectuar como dos intervenciones separadas. En muchos casos, el diagnóstico del carcinoma de mama mediante una biopsia con aguja central o la citología por aspiración con aguja fina debería ser suficiente para confirmar una neoplasia maligna. Después de confirmar la presencia de una neoplasia y determinar la histología, se deben explicar las opciones de tratamiento a la paciente antes de seleccionar un procedimiento terapéutico. El cirujano puede seguir adelante con un procedimiento definitivo que puede incluir la biopsia, la confirmación del carcinoma por sección congelada y el procedimiento quirúrgico elegido por la paciente. Se deben determinar el estado proteínico del receptor de estrógeno (RE) y del receptor de progesterona (RP) en el tumor primario.[1] También pueden ser valiosas las características patológicas adicionales, como el grado, la actividad proliferativa y el estado del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2/neu).[2,3,4,5]

Las opciones quirúrgicas para tratar el tumor primario incluyen la cirugía para preservar la mama más radioterapia, la mastectomía con reconstrucción y la mastectomía sola. Asimismo, se debe realizar una estadificación quirúrgica de la axila. La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como se documenta en ensayos aleatorizados (como el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC 10801]).[6,7,8,9,10,11,12,13] La selección de un abordaje terapéutico local depende de la localización y el tamaño de la lesión, el análisis de la mamografía, el tamaño de la mama y el deseo de la paciente de preservar la mama. La presencia de enfermedad multifocal en la mama o antecedentes de vasculopatía de colágeno son contraindicaciones para el tratamiento para preservar la mama.[14] Un estudio retrospectivo con 753 pacientes que se dividieron en tres grupos sobre la base del estado del receptor (ER- o PR-positivo; ER- y PR-negativo pero con HER2/neu positivo; y ER-, PR-, y HER2/neu negativo [triple-negativo]) no encontró diferencia alguna en cuanto al control de la enfermedad dentro de la mama en las pacientes que se trataron con cirugía de preservación mamaria; sin embargo, todavía no hay datos substanciales que sustenten estos hallazgos.[15]

Todos los tipos histológicos de cáncer invasivo de mama se pueden tratar con cirugía para preservarla más radioterapia.[16] La tasa de recidiva local en la mama sometida a un tratamiento conservador es baja y varía ligeramente según la técnica quirúrgica usada (por ejemplo, tumorectomía mamaria, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Es discutible que sean necesarios márgenes microscópicos completamente claros.[17,18,19]

Estudios retrospectivos demostraron que los siguientes ejemplos de características tumorales se relacionan con una mayor probabilidad de encontrar un tumor residual en la rescisión:

Las pacientes cuyos tumores tienen esas características se beneficiarían de una escisión inicial generosa para evitar la necesidad de una rescisión.[21,22]

La radioterapia (como parte de la terapia local para preservar la mama) consta de radioterapia de haz externo (RHE) posoperatoria dirigida a toda la mama con dosis de 45 a 50 Gy, en fracciones diarias de 1,8 a 2,0 Gy durante un período de cinco semanas. Los esquemas hipofraccionados más cortos alcanzan resultados comparables.[23,24,25] Se suele administrar un refuerzo de radiación al lecho del tumor. En dos ensayos aleatorizados realizados en Europa se demostró que el uso de un refuerzo de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6% a los tres años (P = 0,044) [26][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3% a los cinco años (P < 0,001), respectivamente.[27][Grado de comprobación: 1iiDiii] Si se usa un refuerzo, se puede administrar RHE, generalmente con electrones, o un implante intersticial radiactivo.[28]

La edad de la paciente no debe ser un factor determinante en la selección del tratamiento para preservar la mama en oposición a la mastectomía. En un estudio, se puso de manifiesto que el tratamiento con tumorectomía mamaria y radioterapia para mujeres de 65 años y mayores produce tasas de supervivencia y ausencia de recidiva similares a las de las mujeres menores de 65 años.[29] Aún no se sabe con certeza si las mujeres jóvenes con mutaciones de la línea germinal o con antecedentes familiares de cáncer fuertes son buenas candidatas para preservar la mama. En estudios retrospectivos no se indicaron diferencias en las tasas de fracaso local o supervivencia general (SG) cuando se compara a las mujeres con antecedentes familiares de cáncer fuertes, con mujeres sin estos antecedentes tratadas en forma similar.[30,31][Grado de comprobación: 3iiiDii] Sin embargo, el grupo con antecedentes familiares positivos parece tener mayor probabilidad de presentar cáncer de la mama contralateral dentro de los cinco años.[30] Este riesgo de tumores contralaterales puede ser todavía mayor en las mujeres con mutaciones del BRCA1 y el BRCA2.[32][Grado de comprobación: 3iiiDii] Teniendo en cuenta que las pruebas disponibles no indican diferencias en los desenlaces, se debe considerar que las mujeres con antecedentes familiares fuertes como aptas para el tratamiento de preservación de la mama. Para las mujeres con mutaciones de la línea germinal en el BRCA1 y el BRCA2, se necesita estudiar más el tratamiento conservador de la mama.

En seis ensayos aleatorizados (que incluyen los ensayos del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP-B-06] y el Cancer and Leukemia Group B [CLB-9343]) se comparó la cirugía para preservar la mama sola, sin radioterapia, con la cirugía para preservar la mama seguida de radioterapia.[6,33,34,35,36,37] En dos de estos ensayos, todas las pacientes también recibieron tamoxifeno adyuvante.[36,37] En cada ensayo se demostró una tasa general más baja de recidiva en la mama con radioterapia y este efecto estuvo presente en todos los subgrupos de pacientes. Por ejemplo, en algunos grupos, las mujeres con tumores pequeños de receptores positivos [36] y aquellas mayores de 70 años,[38] la reducción absoluta de la tasa de recidiva fue pequeña (< 5%). El efecto limitado de la radioterapia en este grupo de mujeres también se dio cuenta en un estudio confirmatorio de observación que investigó las tasas de control en la mama mediante la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Medicare.[39] El efecto de la radioterapia en el control local se aclaró aún más al poner en evidencia que las mujeres sanas de 70 a 79 años tenían más probabilidades de beneficiarse de la radioterapia (número necesario para el tratamiento [NNT] para prevenir un incidente = 21–22 pacientes) cuando se compararon con mujeres de 80 y más años o con aquellas que padecían de enfermedades concomitantes (NNT = 61–125 pacientes).[39] La administración de radioterapia se puede relacionar con una enfermedad a corto plazo, inconvenientes y posibles complicaciones a largo plazo.[38]

Cirugía de ganglios linfáticos axilares

Los ganglios linfáticos axilares se deberán estadificar para ayudar en la determinación del pronóstico y del tratamiento. La biopsia del ganglio linfático centinela (GLC) es el procedimiento inicial estándar de estadificación axilar realizado en mujeres con cáncer de mama invasivo. El ganglio linfático centinela se define como cualquier ganglio que recibe el drenaje directamente del tumor primario; sin embargo, puede que exista más de un GLC, lo cual a menudo, es el caso. Los estudios mostraron que la inyección de azufre coloidal tecnecio, del colorante vital azul o de ambos alrededor del tumor o en la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permiten la identificación del GLC en 92 a 98% de las pacientes.[40,41] Estos informes muestran un 97,5 a 100% de concordancia entre la biopsia del GLC y la disección completa de los ganglios linfáticos axilares (DGLA).[42,43,44,45]

Un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase III de 5,611 pacientes asignadas al GLC más DGLA o a la resección del GLC sola con DGLA (solamente si los GLC eran positivos), no mostró diferencias detectables en la SG, en la supervivencia sin enfermedad (SSE) y en el control regional. La SG fue de 91,8% en comparación con 90,3% en el grupo GLC más DGLA y en el GLC solo, respectivamente (P = 12).[46][Grado de comprobación: 1iiA]

De forma similar, un ensayo aleatorizado de un solo centro, con 532 pacientes con carcinomas T1 sometidos a biopsia del GLC más disección axilar completa, o biopsia del GLC sola, no mostraron diferencia alguna después de una mediana de seguimiento de hasta 78 meses, en cinco años de la SSE (92,9% en la biopsia del GLC sin grupo de disección axilar rutinaria contra 88,9% en pacientes bajo disección axilar, independientemente de los hallazgos del GLC, P = 0,1).[47][Grado de comprobación: 1iiDii]

Las tasas negativas falsas en el informe sobre la biopsia del GLC que utilizan la disección de ganglios linfáticos axilares como el tratamiento de referencia varía entre 0 y 15%, con un promedio de 8,8%.[48] La tasa de éxito depende de la experiencia del cirujano y las características del tumor primario. En general, en los estudios se limitó el uso de la biopsia del GLC a las mujeres con enfermedad T1 y T2, sin prueba de compromiso multifocal ni ganglios linfáticos clínicamente positivos. La biopsia del GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar. En un ensayo aleatorizado con 1.031 mujeres en el que se comparó la biopsia del GLC seguida de disección axilar, cuando el GLC fue positivo, con la disección axilar en todas las pacientes, la calidad de vida al cabo de un año (evaluada por la frecuencia en la que las pacientes experimentaron un deterioro clínico significativo en la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) resultó superior en el grupo con biopsia del GLC (23 contra 35% de deterioro en el grupo de biopsia del GLC y en los grupos con disección axilar, respectivamente, P = 0,001).[49][Grado de comprobación: 1iiC] El funcionamiento del grupo también fue mejor en el grupo de GLC. En el ensayo NSABP-B-32 (NCT00003830), un estudio aleatorizado con 5.611 mujeres, se encontraron los mismos resultados con respecto a la precisión y el éxito técnico.[50] Fundamentado en este conjunto de pruebas, la biopsia del GLC es el procedimiento inicial estándar de estadificación quirúrgica de la axila en mujeres con cáncer de mama invasivo.

Un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado buscó determinar si la DGLA constituye un requisito luego que la biopsia de GLS revele metástasis a un GLS por cáncer de mama.[51] Este ensayo de fase lll sin inferioridad planificó asignar de manera aleatorizada a 1.900 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio T1–T2 sin adenopatía palpable y con uno o dos GLS que contuvieran metástasis identificadas por congelamiento seccional, para someterse a un DGLA en contraposición a no tratamiento axilar ulterior. Todas las pacientes se sometieron a tilectomía, irradiación tangencial a toda la mama y terapia sistémica apropiada, la meta principal fue la SG. Debido a los retos para encontrar participantes, un total de 891 mujeres de las 1.900 que se tenía como meta de participación, se asignaron de manera aleatorizada a uno de dos grupos de tratamiento. Luego de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SG a cinco años fue de 91,8% (IC de 95%, 89,1–94,5%) con DGLA y 92,5% (IC de 95% , 90,0–95,1%) con biopsia de GLS solamente. La segunda meta, supervivencia sin enfermedad (SSE) a 5 años fue 82,2% (IC de 95%, 78,3–86,3%) con DGLA y 83,9% (IC de 95%, 80,2–87,9%) con biopsia de GLS sola.[51][Grado de comprobación: 1iiA] Con fundamento en los resultados de este ensayo, resulta cuestionable la necesidad médica de una DGLA luego de una biopsia de GLS positiva en pacientes con cáncer de mama con GLS positivo limitado, tratado con preservación de mama, radiación y terapia sistémica.

Para las pacientes que requieren de una DGLA, la evaluación estándar usualmente implica solo una disección en los niveles I y II, sea extirpando un número satisfactorio de ganglios para su evaluación (es decir, al menos de 6–10), reduciendo así la morbilidad relacionada con este procedimiento. Varios grupos intentaron definir una población de mujeres en las cuales la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficiente baja para descartar la biopsia de los ganglios axilares. En estas series de casos de una institución única, la prevalencia de ganglios positivos en las pacientes con tumores T1a oscila entre 9 a 16%.[52,53] En otras series, la incidencia de recaídas de los ganglios linfáticos axilares en las pacientes con tumores T1a manejados sin DGLA fue de 2%.[54][Grado de comprobación: 3iiiA] Debido a que el estado del ganglio axilar permanece como el factor pronóstico más importante del desenlace en las pacientes con cáncer de mama, los datos probatorios disponibles son insuficientes para recomendar que la estadificación de los ganglios se omita en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasivo.

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede realizar la cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en algún momento posterior (reconstrucción diferida).[55,56,57,58] El contorno de la mama se puede restaurar ya sea con la inserción submuscular de un implante artificial (lleno de solución salina) o con un colgajo del músculo recto u otro colgajo. Si se usa un implante salino, se puede insertar un extensor de tejido por debajo del músculo pectoral. Se inyecta una solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta que se obtiene el volumen deseado. El extensor de tejido se remplaza luego con un implante permanente. (Para mayor información en inglés sobre implantes de mama, visite el portal de Internet de la FDA). Los colgajos de músculo recto exigen un procedimiento operatorio considerablemente más complicado y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.

Después de la reconstrucción de la mama, se puede administrar radioterapia dirigida a la pared torácica y a los ganglios regionales, ya sea en el entorno adyuvante o si recidiva la enfermedad local. Después de la reconstrucción de la mama con una prótesis, la radioterapia puede afectar la cosmesis y aumentar la incidencia de fibrosis capsular, el dolor o la necesidad de retirar los implantes.[59]

Radioterapia adyuvante

Por lo general, la radioterapia se emplea después de la cirugía para preservar la mama. La radioterapia también se puede indicar para pacientes sometidas a mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[60]

Después de la cirugía para preservar la mama

En las mujeres tratadas con cirugía para preservar la mama, el sitio más común de recidiva local es la misma mama preservada. El riesgo de recidiva en la mama preservada es importante (>20%) aún en mujeres con ganglios linfáticos axilares negativos confirmados. Por lo tanto, se recomienda aplicar radioterapia dirigida a toda la mama después de una cirugía para preservarla.[61]

Pese a que en todos los ensayos que evaluaron el papel de la radioterapia en el tratamiento para conservar la mama demostraron reducciones altamente significativas desde el punto de vista estadístico de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. Sin embargo, en una actualización del Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group's (EBCTCG 2005), cuando se combinaron todos los ensayos relacionados, la mortalidad por cáncer de mama a los 15 años se redujo de 35,9 a 30,5% en las mujeres que recibieron radioterapia (diferencia absoluta 5,4%; IC 95%, 2,1–8,7%; razón de muerte por cáncer de mama 0,83; IC 95%, 0,75–0,91; P = 0,002). Hubo un efecto similar en la mortalidad por todas las causas.[60]

Si bien la radiación adyuvante dirigida a toda la mama es el tratamiento estándar, en ningún ensayo se abordó el papel de la radioterapia regional dirigida al ganglio linfático en este entorno. El estudio del National Cancer Institute of Canada (CAN-NCIC-MA20 [NCT00005957]) se cerró pero, hasta que se notifiquen los resultados, las decisiones relativas al uso de tal terapia para una lesión determinada deberán descansar en extrapolaciones del entorno de posmastectomía y el conocimiento de las tasas de recidiva locorregional, luego del tratamiento de conservación con disección de ganglio linfático axilar.

Posmastectomía

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales se administró tradicionalmente a aquellas mujeres a las que se considera que tienen un riesgo alto de padecer una recidiva locorregional después de la mastectomía. La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo, como para aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[62] Las pacientes con el riesgo más alto de recidiva local son aquellas con cuatro o más ganglios positivos, extensión ganglionar extracapsular muy evidente, tumores primarios grandes y márgenes de resección del tumor primario muy cercanos o positivos.[63,64,65]

Las pacientes que tienen entre uno y tres ganglios afectados, pero ninguno de los factores de riesgo mencionados anteriormente, tienen un riesgo bajo de recidiva local y el valor del uso rutinario de radioterapia adyuvante en este entorno no está claro. Sin embargo, la actualización de 2005 del EBCTCG indica que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos afectados.[60][Grado de comprobación: 1iiA] En las mujeres con enfermedad ganglionar positiva después de una mastectomía y remisión axilar, la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a cinco años de 23 a 6% (ganancia absoluta = 17%; intervalo de confianza [IC] 95%, 15,2–18,8%). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 contra 60,1%), con una ganancia absoluta de 5,4% (IC 95%, 2,9–7,9%). En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a cinco años se redujo en 12% (IC 95%, 8,0–16%) en mujeres con 1 a 3 ganglios linfáticos afectados y en 14% (IC 95%, 10–18%) en mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos afectados. En contraste, en el caso de las mujeres con enfermedad ganglionar negativa, la reducción absoluta de recidiva local a cinco años fue de solamente 4% (P = 0,002; IC 95%, 1,8–6,2%), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años en estas pacientes (ganancia absoluta = 1,0%; P >0,1; IC 95%, -0,8–2,8%). Más aún, en un análisis de los ensayos NSABP se demostró que incluso en pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm), cuando los ganglios axilares eran negativos, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1%) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[66]

Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia, aunque poco comunes, pueden incluir neumonitis por radiación, complicaciones cardíacas, edema del brazo, plexopatía braquial y riesgo de neoplasias malignas secundarias. Tales efectos tóxicos se pueden minimizar con las técnicas actuales de administración de la radiación y con una cuidadosa delimitación del volumen a irradiar.

En un análisis retrospectivo de 1.624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía preservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0% después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[67] La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0% con el uso de un campo supraclavicular de radiación y a 8,8% cuando se administró quimioterapia al mismo tiempo. La incidencia fue de solo 1,3% en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[67][Grado de comprobación: 3iii]

El tema sobre si la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o a la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta, se relacionaba con un aumento de la mortalidad cardíaca resultó polémico. En aquellas mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980, se observó un aumento en la tasa de muertes cardíacas después de 10 a 15 años, en comparación con mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o solo recibieron radiación en la mama derecha.[62,68,69,70] Probablemente, esto se debió a la radiación que recibió el miocardio izquierdo.

Las técnicas modernas de radioterapia que se introdujeron en el decenio de 1990 minimizaron la radiación profunda al miocardio subyacente cuando se utilizó radiación al lado izquierdo de la pared del tórax o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[71,72] En ese momento, la mortalidad cardíaca también disminuía en los Estados Unidos.

En un análisis de la SEER llevado a cabo entre 1973 a 1989 que estudió el número de muertes por una enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se encontró un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[73,74][Grado de comprobación: 3iB]

El linfedema resultante del tratamiento del cáncer sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en las pacientes sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo de 2 a 10% con disección sola y de 13 a 18% con radioterapia adyuvante.[75,76,77] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Linfedema).

Es muy poco frecuente ver una lesión del plexo braquial causada por la radiación después de la radiación ganglionar adyuvante de la paciente de cáncer de mama. En un estudio llevado a cabo por una sola institución para evaluar la tasa de lesiones al plexo braquial utilizando la técnica actual de radiación, se observó a 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a esta y los ganglios linfáticos regionales durante 5,5 años.[78] Se utilizó la tomografía computarizada para hacer un diagnóstico clínico de tales lesiones, de modo que se pudiera distinguir la lesión por radiación de la recidiva del tumor. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática al plexo braquial fue de 1,0%, comparada con 5,9% cuando se aumentó el tamaño de las fracciones usadas (45 Gy en 15 fracciones).

La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son muy poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2% a los 10 años.[79] En un informe se indica un aumento de cáncer de la mama contralateral en las mujeres menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de la mastectomía.[80] No se presenta un aumento del riesgo de presentar cáncer en la mama contralateral en las mujeres de 45 años o mayores que reciben radioterapia.[81] Se deben utilizar técnicas modernas que minimicen la dosis de radiación dirigida hacia la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[82] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. No obstante, las pacientes que fuman pueden tener un pequeño aumento del riesgo de presentar cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[83]

Terapia sistémica adyuvante

Lo que determina la necesidad para la terapia sistémica adyuvante es el estadio y las características moleculares y la opción de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes positivas para los receptores de estrógeno o progesterona recibirán hormonoterapia. La sobrexpresión HER2 se indica para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando ni la sobrexpresión HER2 (por ejemplo, triple negativa, la cual es común en los tumores de tipo basales) no hay receptores hormonales presentes, la terapia adyuvante dependen de los regímenes quimioterapéuticos, los cuales, con frecuencia, están combinados con enfoques experimentales dirigidos.

Hormonoterapia

Si se utiliza el estado de los RE para seleccionar el tratamiento adyuvante, es importante que el estudio se realice en un laboratorio bien establecido y especializado. Los ensayos inmunohistoquímicos parecen ser al menos tan confiables como los ensayos estándar de aglutinación de ligandos para predecir la respuesta a la terapia endocrina adyuvante.[84]

Tamoxifeno

El EBCTCG llevó a cabo un metaanálisis del tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano por medio de métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos en ensayos aleatorizados que incluyeron a 144.939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. El análisis más reciente, que incluyó información sobre 80.273 pacientes en 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante, se publicó en 2005.[85] En este análisis, se encontró que las ventajas del tamoxifeno estaban limitadas a la mujer con tumores de mama positivos para los RE o de estado desconocido de los RE. En estas mujeres, las reducciones absolutas de la recidiva y la mortalidad relacionadas con cinco años de uso fueron de 12 y 9%, respectivamente, a los 15 años.[85][Grado de comprobación: 1iiA]

La asignación de aproximadamente cinco años de tamoxifeno como adyuvante, reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31% y, en gran medida, independientemente del uso de quimioterapia o de la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado del RP u otras características del tumor.[85] En este metaanálisis del EBCTCG también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con RE positivos.[85] Las mujeres menores de 50 años obtuvieron un grado de beneficio con cinco años de tamoxifeno semejante al obtenido por las mujeres de más edad. Además, la reducción proporcional tanto de la recidiva como la de mortalidad relacionada con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos o positivos, aunque la mejoría absoluta de supervivencia a 10 años fue mayor en este último grupo (5,3 contra12,5% con cinco años de uso).[85][Grado de comprobación: 1iiA] Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[86] De 1.246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con enfermedad con RE positivos se beneficiaron del tamoxifeno.

En el metaanálisis del EBCTCG y varios otros ensayos aleatorizados amplios, se abordó la duración óptima del uso del tamoxifeno.[85,87,88,89] Los resultados del metaanálisis del EBCTCG muestran una ventaja altamente significativa del uso de tamoxifeno durante cinco años contra el uso de tamoxifeno en un plazo de 1 a 2 años con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2%; P < 0,001) y una ventaja menos significativa con respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9%; P = 0,01). [85] Los resultados del estudio NSABP-B-14, que comparó el uso de tamoxifeno adyuvante durante 5 y 10 años para mujeres con cáncer de mama en sus primeros estadios, no indican ninguna ventaja en la continuación del tamoxifeno más allá de cinco años para las mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos y RE positivos.[87][Grado de comprobación: 1iA]

En otro ensayo que incluyó a mujeres con ganglios positivos y mujeres con ganglios negativos, también se demostró la equivalencia de 5 y 10 años de terapia.[88][Grado de comprobación: 1iiDii] En ambos ensayos, hubo una tendencia hacia un desenlace más precario relacionado con la mayor duración del tratamiento. En un ensayo EST-5181, las mujeres con ganglios positivos que recibieron tamoxifeno durante cinco años después de la quimioterapia se asignaron de forma aleatorizada a seguir recibiendo terapia o seguir en observación.[89] En el subgrupo con RE positivos, se relacionó un lapso mayor hasta la recaída con el uso continuo de tamoxifeno, pero no se observó mejoría en la SG. La recomendación actual es la interrupción del tamoxifeno adyuvante después de cinco años en todas las pacientes como terapia estándar.[90] En los ensayos clínicos, como el Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS) y el Adjuvant Tamoxifen Treatment--Offer More? (CRC-TU-ATTOM ) se abordaron las diferentes duraciones del tamoxifeno adyuvante; los resultados están pendientes.

(Para mayor información, consultar la sección de este sumario sobre Letrozol bajo la sección Inhibidores de la aromatasa).

Tamoxifeno y quimioterapia

Se postuló que la quimioterapia debería aumentar el efecto del tamoxifeno en las mujeres posmenopáusicas.[91,92] En un ensayo (NSABP-B-16) con mujeres mayores de 50 años con ganglios positivos y tumores con receptores de estrógeno positivos, las tasas de SSE y SG a los tres años fueron mejores en aquellas que recibieron doxorrubicina, ciclofosfamida y tamoxifeno en vez de tamoxifeno solo (SSE: 84 contra 67%; P = 0,004; SG de 93 contra 85%; P = 0,04).[93][Grado de comprobación: 1iiA] En el estudio NSABP-B-20 se comparó el tamoxifeno solo con tamoxifeno más quimioterapia (ciclofosfamida, metotrexato, and fluorouracilo [5-FU] [CMF] o metotrexato y 5-FU en sucesión) en mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos negativos y RE positivos.[94] Después de 12 años de seguimiento, el régimen de quimioterapia más tamoxifeno dio como resultado 89% de SSE y 87% de SG contra79% de SSE y 83% de SG con el tamoxifeno solo.[94][Grado de comprobación: 1iiA]

En otro estudio de mujeres posmenopáusicas con enfermedad con ganglios positivos, se comparó el tamoxifeno solo con el tamoxifeno acompañado de esquemas diferentes de CMF. Hubo una ligera ventaja en la SSE otorgada por la introducción temprana de CMF al tamoxifeno en las mujeres con enfermedad con RE positivos.[95][Grado de comprobación: 1iiDii] Sin embargo, en otro ensayo con una población semejante de pacientes, en el cual se asignó de forma aleatorizada a las mujeres para recibir tamoxifeno adyuvante con CMF o sin este, no se observó ningún beneficio para el grupo de quimioterapia; en este estudio se utilizó ciclofosfamida intravenosa (1 día cada 3 semanas) en lugar de ciclofosfamida oral.[96][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados generales de las pruebas disponibles indican que el agregado de quimioterapia al tamoxifeno para las mujeres posmenopáusicas con enfermedad con RE positivos resulta en una ventaja significativa, aunque pequeña, de supervivencia.

Efectos tóxicos del tamoxifeno

El uso de tamoxifeno adyuvante se relacionó con ciertos efectos tóxicos. El más importante es la presentación de cáncer de endometrio que, en ensayos clínicos amplios , se informa que da cuenta de una tasa entre dos y siete veces mayor que la que se observa en mujeres no tratadas.[97,98,99,100] Las mujeres que toman tamoxifeno deben ser evaluadas por un ginecólogo en caso de que presenten un sangrado uterino anormal. Aunque en un estudio retrospectivo se manifestó la preocupación de que los cánceres de endometrio en las mujeres tratadas con tamoxifeno (40 mg/día) tuvieron un desenlace más precario y se caracterizaron por lesiones de grados más altos y estadios más avanzados que los observados en cánceres del endometrio de mujeres no tratadas con tamoxifeno, en otros estudios amplios en los que se utilizaron dosis estándar de tamoxifeno (20 mg/día) no apoyaron este hallazgo.[97,101,102] De la misma manera que el estrógeno, el tamoxifeno produce hiperplasia endometrial, que puede ser un cambio premaligno. En una cohorte de mujeres sin antecedentes de cáncer de mama que se asignaron de forma aleatorizada para recibir tamoxifeno o placebo en el British Pilot Breast Cancer Prevention Trial, 16% de las que recibieron tamoxifeno presentaron hiperplasia atípica en distintos momentos desde el comienzo del tratamiento (amplitud, 3–75 meses; mediana, 24 meses) mientras que no se presentaron casos en el grupo de control.[103] El valor de la biopsia del endometrio, la histeroscopía y la ecografía transvaginal como instrumentos de evaluación no es claro.[104,105] Hay cierta inquietud con respecto a un mayor riesgo de neoplasias intestinales, pero estos hallazgos son tentativos y se necesitan más estudio.[106]

El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento de la incidencia de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. En varios estudios adyuvantes, la incidencia varió de 1 a 2%.[87,93,107,108,109] En estudios controlados de uso prolongado de tamoxifeno en dosis estándar, se observaron cambios en el factor de coagulación; se notificó que la antitrombina III, el fibrinógeno y el recuento de plaquetas se redujeron de forma mínima en las pacientes que reciben tamoxifeno.[110] La relación de estos cambios con el fenómeno tromboembólico no está clara. El uso del tamoxifeno también se relacionó con un aumento del riesgo de accidentes cerebrovasculares.[109,111,112] En el NSABP Breast Cancer Prevention Trial (NSABP-P-1), este aumento no fue estadísticamente significativo.[111]

Otro problema potencial es la presentación de quistes benignos de ovario, que padecieron cerca de 10% de las mujeres en un solo estudio.[113] Se debe investigar más la relación entre el tamoxifeno y los tumores de ovario.[114] Los efectos tóxicos a corto plazo del uso de tamoxifeno pueden incluir síntomas vasomotores y síntomas ginecológicos (por ejemplo, secreción vaginal o irritación).[115] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Aspectos relacionados con la sexualidad y la reproducción). También se notificaron efectos tóxicos oftalmológicos en pacientes que reciben tamoxifeno; se debe evaluar cuidadosamente a las pacientes que se quejan de problemas visuales.[116,117,118] Debido a que se desconoce el posible efecto teratogénico del tamoxifeno, se debe discutir la anticoncepción con las pacientes premenopáusicas o que están en edad de procrear, y son aptas para el tratamiento con este medicamento.

La terapia con tamoxifeno también puede estar relacionada con ciertos efectos estrogénicos beneficiosos, como concentraciones menores de lipoproteína total y de baja densidad.[119,120] En un gran ensayo controlado sueco se demostró una incidencia más baja de cardiopatías en mujeres posmenopáusicas que tomaban tamoxifeno. Los resultados fueron mejores para las mujeres que tomaron tamoxifeno durante cinco años que para las mujeres que lo tomaron durante dos años.[121] En otro ensayo, el riesgo de infarto mortal del miocardio disminuyó significativamente en pacientes que recibieron tamoxifeno adyuvante durante cinco años, en comparación con aquellas tratadas con cirugía sola.[120] En el estudio NSABP-B-14, la tasa anual de mortalidad por cardiopatía coronaria fue más baja en el grupo de tamoxifeno que en el grupo de placebo (0,62 por 1.000 contra 0,94 por 1.000), pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa.[122] Hasta la fecha, tres grandes estudios controlados demostraron una disminución de las cardiopatías.[120,121,122]

En estudios controlados se relacionó el uso a largo plazo de tamoxifeno con la conservación de la densidad mineral ósea en la región lumbar de la columna vertebral de mujeres posmenopáusicas.[123,124,125] En mujeres premenopáusicas, es posible la disminución de la densidad mineral ósea.[126]

Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia

El metaanálisis del EBCTCG incluyó a casi 8.000 mujeres premenopáusicas asignadas en forma aleatoria a someterse a ablación ovárica con cirugía o radioterapia (4.317) o a depresión ovárica con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (HL-HL) (3.408). En general, la ablación o la depresión ovárica redujeron el riesgo absoluto de recidiva a los 15 años en 4,3% (P < 0,001) y el riesgo de muerte por cáncer de mama en 3,2% (P = 0,004).[85] No se probó el beneficio relativo de la depresión contra la ablación, pero el beneficio de cada tratamiento fue menor para las pacientes que recibieron quimioterapia.[127][Grado de comprobación: 1iiA]

En un estudio solo con más de 300 pacientes que comparó un régimen de ciclofosfamida, metotrexato, 5-FU y prednisona (CMFP) con el mismo régimen más ooforectomía quirúrgica, no se observó que la ooforectomía brindara ningún beneficio adicional para la supervivencia.[128][Grado de comprobación: 1iiA] En tres ensayos (como el ensayo del International Breast Cancer Study Group [IBCSG-VIII] y el ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group [EST-5188]) en los que participaron más de 3.000 pacientes, se evaluó el efecto del uso de un análogo de la HLHL sobre la SSE y la SG (en un ensayo, 50% de las pacientes se sometieron a ooforectomía por radiación en vez de un análogo de la HL-HL) además de quimioterapia.[127,129,130][Grado de comprobación: 1iiA] En ninguno de los ensayos se pudo identificar un beneficio estadísticamente significativo de la depresión para la SG o la SSE.

La ablación ovárica como estrategia adyuvante también se comparó con la quimioterapia en mujeres premenopáusicas. En una comparación directa de la ablación ovárica quirúrgica o por radiación y CMF, las tasas de SSE y SG fueron idénticas en 332 mujeres premenopáusicas con enfermedad en estadio II.[131][Grado de comprobación: 1iiA] En un ensayo con 599 pacientes premenopáusicas con ganglios positivos, se halló que el acetato de leuprorelina era similar al CMF con respecto a la SSE y la SG.[132] En un ensayo danés en el que se comparó la ablación o depresión supresión ovárica con el CMF (nueve ciclos intravenosos cada tres semanas) en mujeres premenopáusicas con RE positivos, no se encontró diferencia alguna en cuanto a la SG o la SSE entre los grupos en estudio.[133,134] En el estudio no se usó tamoxifeno adyuvante para un grupo ni tampoco se usaron taxanos o antraciclinas. Los resultados pudieron ser diferentes con estas dos modificaciones contemporáneas al estudio. Se notificó sobre un ensayo con CMF en comparación con tamoxifeno más ablación ovárica (por ejemplo, mediante cirugía, radioterapia u hormona liberadora de gonadotropina [HLGn]) en mujeres premenopáusicas o perimenopáusicas con tumores con receptores positivos.[135][Grado de comprobación: 1iiA] En este pequeño ensayo, que no logró la inscripción proyectada, la combinación de tamoxifeno con ablación ovárica dio como resultado tasas comparables de SSE y SG. En tres ensayos más amplios en los que se utilizó la ablación ovárica médica con goserelina, se encontró que el efecto de la goserelina sola sobre la SSE resultó comparable al uso de CMF en el subgrupo de pacientes RE+,[127,136][Grado de comprobación: 2Dii] mientras que, la combinación de goserelina y tamoxifeno se relacionó con una SSE más prolongada comparada con el CMF solo.[137][Grado de comprobación: 1iiDii] Es necesaria una evaluación más exhaustiva sobre si el tamoxifeno o los inhibidores de aromatasa contribuyen a la ablación ovárica, y sobre la explicación de las funciones óptimas para la manipulación endocrina y quimioterapéutica en mujeres premenopáusicas con receptores positivos.[138] Estos temas son objeto de varios ensayos.

En resumen, el peso de las pruebas indica que la ablación ovárica no se debe añadir habitualmente al tratamiento sistémico con quimioterapia o tamoxifeno.[127,129,130,139] La ablación ovárica sola no debería utilizarse de forma habitual como alternativa a cualquier otro tratamiento sistémico.[131,132,133,134,139] Se está a la espera de los resultados de estudios ulteriores que evalúan de forma prospectiva la función de la ablación ovárica adyuvante.

Inhibidores de la aromatasa

Con base en la ventaja en cuanto a la SSE, según se describe más adelante, los inhibidores de la aromatasa se convirtieron en el tratamiento adyuvante de primera línea para las mujeres posmenopáusicas; sin embargo, debido a que no se mostró una ventaja de los inhibidores de la aromatasa para la supervivencia, el tamoxifeno sigue siendo una alternativa razonable.[140,141]

Anastrozol

Un ensayo aleatorizado grande de 9.366 pacientes comparó el uso del inhibidor de la aromatasa anastrozol, y la combinación de anastrozol con tamoxifeno y el tamoxifeno solo como terapia adyuvante para pacientes posmenopáusicas con enfermedad con ganglios negativos y positivos.[142,143] La mayoría (84%) de las pacientes en el estudio tenían receptores hormonales positivos. Algo más de 20% había recibido quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para el grupo de combinación con tamoxifeno. No obstante, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,83) que aquellas del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo cuando todas, excepto 8% de las pacientes había completado el tratamiento del protocolo con un seguimiento de 68 meses,[143] el beneficio del anastrozol en relación con el tamoxifeno con respecto a la SSE fue ligeramente inferior (CRI, 0,87; IC 95%, 0,78–0,96; P = 0,01). Se observó un beneficio mayor en las pacientes con receptores hormonales positivos (CRI, 0,83; IC 95%, 0,73–0,94; P = 0,05). Hubo una mejoría en el lapso hasta la recidiva (CRI, 0,79; IC 95%, 0,70–0,90; P = 0,005), la SSE a largo plazo (CRI, 0,86; IC 95%, 0,74–0,99; P = 0,04) y presentación de cáncer en la mama contralateral (42% de reducción; P = 0,01) en las pacientes que recibieron anastrozol.[143][Grado de comprobación: 1iDii] No se observó diferencia en la SG (CRI, 0,97; IC 95%, 0,85–1,12; P = 0,7). Se notificaron significativamente más artralgias y fracturas en las pacientes que recibieron anastrozol, mientras que los sofocos, sangrados y flujos vaginales, cáncer de endometrio, episodios cerebrovasculares isquémicos, tromboembólico venosos y tromboembólico venosos profundos fueron más comunes en las pacientes que recibieron tamoxifeno.[143] Un panel de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[144,145]

En tres ensayos se examinó el efecto de cambiar la terapia a anastrozol hasta completar un total de cinco años de terapia después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[146,147,148] En uno de los estudios con 448 pacientes, se mostró una reducción estadísticamente significativa en la SSE (CRI, 0,35; IC 95%, 0,18–0,68; P = 0,001), pero no una diferencia en la SG.[146][Grado de comprobación: 1iiA] Los otros dos ensayos se notificaron al mismo tiempo.[147] Se aleatorizó a un total de 3.224 pacientes luego de dos años de tamoxifeno para continuar con el tamoxifeno por un total de cinco años o tomar anastrozol durante tres años. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, se observó una mejoría en la mortalidad por todas las causas. (CRI, 0,61; IC 95%, 0,42–0,88; P = 0,007).[148]

En un metaanálisis de estos tres estudios, se observó que las pacientes que cambiaron a anastrozol tuvieron una mejoría importante de la SSE (CRI, 0,59; IC 95%, 0,48–0,74; P < 0,001), la SSC (CRI, 0,55; IC 95%, 0,42–0,71; P < 0,001) y la SSE a largo plazo (CRI, 0,61; IC 95%, 0,45–0,83; P = 0,002), y SG (CRI, 0,71; IC 95%, 0,52–0,98; P = 0,04) en comparación con las pacientes que quedaron en el grupo de tamoxifeno.[149]

Letrozol

En un ensayo amplio aleatorizado doble ciego con 8.010 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, se comparó el uso de letrozol contra el de tamoxifeno administrado continuamente durante cinco años o con la administración del medicamento alternativo a los dos años.[150] En un análisis de actualización del Breast International Group (IBCSG-1-98) que solo incluyó a 4.922 de las mujeres que habían recibido tamoxifeno o letrozol durante cinco años, la SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol en el momento de la mediana de seguimiento de 51 meses (CRI, 0,82; IC 95%, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE durante 5 años = 84,0 contra 81%).[151][Grado de comprobación: 1iDii] La SG no fue significativamente diferente (CRI, 0,91; IC 95%, 0,75–1,11; P = 0,35). Las pacientes tratadas con letrozol tuvieron significativamente menos episodios tromboembólicos, patología del endometrio, sofocos, sudores nocturnos y sangrado vaginal. Las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron significativamente menos fracturas óseas, artralgia, hipercolesterolemia y episodios cardíacos, a no ser enfermedad isquémica cardíaca e insuficiencia cardíaca.[151]

En un ensayo amplio aleatorizado doble ciego (CAN-NCIC-MA17 [NCT00003140]) con 5.187 pacientes, se comparó el uso de letrozol con el de un placebo en mujeres posmenopáusicas con receptores hormonales positivos que recibieron tamoxifeno durante aproximadamente cinco años (4,5 a 6,0).[152] Después del primer análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes en el estudio fue de 2,4 años, se revelaron los resultados porque hubo una diferencia altamente significativa (P < 0,008) en la SSE (CRI, 0,57) en favor del grupo que recibió letrozol.[152][Grado de comprobación: 1iDii] Después de tres años de seguimiento, 4,8% de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios contra 9,8% de las mujeres del grupo que recibió el placebo (IC 95% para la diferencia, 2,7–7,3%). Las mujeres que recibieron letrozol tuvieron una cantidad significativamente más alta de crisis vasomotoras, artritis, artralgia y mialgia, pero menos sangrado vaginal. El grupo de letrozol recibió con más frecuencia diagnósticos nuevos de osteoporosis (5,8 contra 4,5%), aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,07). Debido a que el estudio se desenmascaró tempranamente, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[153,154] En un análisis de actualización que incluyó todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[155] Además, se encontró una mejoría estadísticamente significativa en la SSE a largo plazo en las pacientes que tomaron letrozol (CRI, 0,60; IC 95%, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia significativa en la población total en estudio, las pacientes con ganglios positivos que tomaron letrozol también experimentaron una mejoría estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95%, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no fue corregido para comparaciones múltiples. Un panel de ASCO Technology Assessment formuló comentarios sobre las consecuencias de estos resultados.[144,145]

Exemestano

En un ensayo aleatorizado amplio doble ciego (EORTC-10967[ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) con 4.742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con un cambio a exemestano por un total de cinco años de terapia en mujeres que tomaron tamoxifeno en un plazo de 2 a 3 tres años.[156,157] Luego del segundo análisis interino planificado, cuando la mediana de seguimiento de las pacientes fue de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a la diferencia significativamente alta (P < 0,005) en la SSE (CRI, 0,68) en favor del grupo de exemestano.[156][Grado de comprobación: 1iDii] Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95%, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[158] Después de 2,5 años de la aleatorización, menos de 3,3% de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un incidente de SSE (IC 95%, 1,6–4,9). El CRI para la SG fue de 0,85 (IC 95%, 0,7–1,02; P = 0,08).[158][Grado de comprobación: 1iA] Las mujeres a las que se les administró exemestano sufrieron significativamente más de artralgia, diarrea, hipertensión, fracturas, artritis, dolores musculoesqueléticos, síndrome del túnel carpiano, insomnio y osteoporosis, pero las mujeres con tamoxifeno tuvieron significativamente más síntomas ginecológicos, calambres musculares, sangrado y flujo vaginal y enfermedad tromboembólica, hiperplasia del endometrio y pólipos uterinos. (Para información sobre la diarrea, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales; para información sobre el insomnio consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos del sueño).

Un ensayo aleatorizado numeroso con 9.779 pacientes, comparó la SSE de las mujeres posmenopáusicas con el cáncer de mama positivo, a la recepción de hormonas entre el tratamiento inicial seguido de tamoxifeno de 2,5 a 3 años seguido de exemestano por un total de cinco años contra exemestano solo por cinco años. [159] Las metas primarias fueron la SSE a 2,75 años y 5,0 años. La SSE a cinco años fue de 85% en el grupo secuencial y 86% en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC de 95%, 0,88–1,08; P = 0,60).[159][Grado de comprobación: 1iDii]. Los resultados de este ensayo sustentan el uso de exemestano, ya sea inmediatamente después del tamoxifeno o como tratamiento inicial para el cáncer de mama positivo al receptor de hormonas en las mujeres posmenopáusicas.

Quimioterapia

Aspectos generales de la quimioterapia

El Cuadro 6 describe los regímenes quimioterapéuticos modernos estándar, que se usan en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable. No hay prueba que favorezca a un régimen como superior a otro. Por tanto, cualquiera de estos regímenes estándar constituye un tratamiento aceptable.

Beneficios de la quimioterapia

Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que se reúne cada cinco años para analizar los datos de los ensayos mundiales sobre el cáncer de mama. El análisis general del año 2000 (publicado en 2005) resumió los resultados de los ensayos aleatorizados adyuvantes iniciados en 1995.[85] Los análisis de la quimioterapia adyuvante comprendieron 28.764 mujeres participantes en 60 ensayos de quimioterapia combinada (poliquimioterapia) comparadas con 14.470 mujeres que no recibieron quimioterapia, en 17 ensayos de quimioterapia con antraciclina versus a la quimioterapia tipo CMF, así como 6.125 mujeres en 11 ensayos que recibieron quimioterapia de larga duración contra una quimioterapia más breve.

Para las mujeres menores de 50 años, la poliquimioterapia redujo el riesgo anual de recaída de la enfermedad y muerte por cáncer de mama en 37 y 30%, respectivamente. Esto se tradujo en una mejoría absoluta de 10% de la supervivencia a 15 años (CRI, 42 contra 32%). Para las mujeres entre los 50 y 69 años, el riesgo anual de recaída o muerte por cáncer de mama se redujo entre 19 y 12%, respectivamente. Esto se tradujo en una ganancia absoluta de 3% en la supervivencia a 15 años (CRI, 50 contra 47%). Para las mujeres menores de 50 años, la ganancia absoluta de supervivencia relacionada con la poliquimioterapia comparada con la terapia no adyuvante fue dos veces más alta a los 15 años que la ganancia absoluta a los cinco años (10 contra 4,7%), mientras que el efecto principal en la recidiva de la enfermedad se observó en los primeros cinco años.[85] La reducción acumulada de mortalidad a los 15 años con un régimen de seis meses basado en la antraciclina (es decir, fluorouracilo, doxorrubicina, ciclofosfamida [FAC] o fluorouracilo, bicina, ciclofosfamida [FEC]) fue de 38% en mujeres menores de 50 años y de 20% en las que tenían entre 50 y 60 años. En el metaanálisis también se observó que la reducción del riesgo de recidiva fue similar en presencia o ausencia de tamoxifeno, independientemente de la edad (<50 años contra 50 a 69 años), aunque el resultado no alcanzó importancia estadística en las mujeres aleatorizadas menores de 50 años . Sin embargo, este hallazgo es más probable el resultado de un número relativamente bajo de mujeres más jóvenes en los ensayos de terapia quimioendocrina combinada. Se estudió a pocas mujeres mayores de 70 años y no se pudo llegar a conclusiones específicas para este grupo. Es importante saber que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que no se seleccionó a las pacientes para terapia adyuvante de acuerdo con el estado de los ER: los mismos se iniciaron antes del advenimiento de la terapia con taxano y las dosis eran densas o con base en el trastuzumab.[85] Como consecuencia, puede ser que esos ensayos no reflejen el desenlace de los tratamientos con base en patrones evolutivos de tratamiento.

Los resultados de los ensayos individuales concuerdan por lo general con las conclusiones del metaanálisis. En el estudio NSABP-B-13 se demostró una ventaja para la quimioterapia con metotrexato y 5-FU administrados consecutivamente en comparación con la cirugía sola en pacientes con ganglios negativos y tumores con RE negativos.[93,94,160,161][Grado de comprobación: 1iiA]

Cuadro 6. Regímenes quimioterapéuticos adyuvantes estándar para el cáncer de mama sin sobrexpresión del HER2/neu en estadios I, II, IIIA y lllC operable

Régimen Número y duración del ciclo (d) Citoxan (mg/m²) 5-FU (mg/m²) Doxorrubicina (mg/m²) Paclitaxel/docetaxel (mg/m²)
AC = ciclofosfamida, doxorrubicina; AC-T = ciclofosfamida, doxorrubicina, taxol; CAF = ciclofosfamida, doxorrubicina, fluorouracilo; d = día; D = docetaxel; P = paclitaxel; T = taxol; TAC = docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida; TC = docetaxel y ciclofosfamida; 5-FU = fluorouracilo.
CAF [163] 6 × 21 500, IV d 1 500, IV d 1 50, IV d 1  
AC [166] 4 × 21 600, IV d 1 60, IV d 1  
Dosis densa AC-T [179] 4 (AC), 4 (T) ×14 600, IV d 1 60, IV d 1 P: 175, IV d 1
TAC [193, 194] 6 × 21 500, IV d 1 50, IV d 1 D: 75, IV d 1
TC [195] 4 x 21 600, IV d 1   D: 75, IV d 1

Quimioterapia adyuvante de 1970 a 2000: regímenes con base en la antraciclina versus CMF

En el metaanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que las mujeres fueron aleatorizadas para recibir tratamiento con regímenes en base a antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o tratamiento en base al régimen CMF solo. En el análisis general del EBCTCG se comparó en forma directa los regímenes que contenían antraciclina (en su mayoría seis meses de FEC o FAC) con los que contenían CMF (oral o intravenoso) en aproximadamente 14.000 mujeres, 64% de las cuales tenían menos de 50 años.[85] En comparación con el CMF, los regímenes con base en antraciclina se relacionaron con una reducción modesta pero estadísticamente significativa de 11% en el riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16% en el riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre los tipos de quimioterapia con base en la antraciclina y en CMF fue de aproximadamente de 3% a cinco años y de 4% a 10 años.[162][Grado de comprobación: 1iiA]

La mayor comparación directa del ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-fluorouracilo (CAF) (seis ciclos) contra CMF (seis ciclos) se realizó en el estudio del US Intergroup (SWOG-8897), que no se incluyó en el metaanálisis.[163] En este estudio, se asignó al azar a 2.691 pacientes para recibir CAF o CMF, con una segunda asignación aleatoria a los cinco años con tamoxifeno o sin tamoxifeno. Los cálculos de seguimiento a los diez años indicaron que el CAF no fue significativamente mejor que el CMF (P = 0,13) para el resultado principal de SSE (77 contra 75%; CRI, 1,09; IC 95%, 0,94–1,27). Con el régimen CAF se logró una SG ligeramente superior a la del régimen CFM (85 contra 82%, CRI, 1,19 para el CMF contra IC 95%, 0,99–1,43 para el CAF), aunque los valores fueron estadísticamente significativos en la prueba unilateral planificada (P = 0,03). La toxicidad fue mayor con CAF y no aumentó con el tamoxifeno. En general, el tamoxifeno no presentó beneficios (SSE, P = 0,16; SG, P = 0,037), pero el efecto del tamoxifeno difirió para los grupos de riesgo alto. Para las pacientes con riesgo alto y ganglios positivos el tamoxifeno resultó beneficioso (SSE, CRI, 1,32 para quienes no recibieron tamoxifeno contra quienes recibieron tamoxifeno; IC 95%, 1,09–1,61; P = 0,003; SG, CRI, 1,26; IC 95%, 0,99–1,61; P = 0,03); pero no para las pacientes de riesgo alto con ganglios negativos (SSE, CRI, 0,81 sin tamoxifeno contra tamoxifeno; IC 95%, 0,64–1,03; OS, CRI, 0,79; IC 95%, 0,60–1,05). La conclusión de este ensayo fue que CAF no mejoró la SSE en comparación con el CMF y que hubo un ligero efecto en la SG. Dada su mayor toxicidad, no se puede concluir que el CAF sea superior al CMF. El tamoxifeno fue eficaz para la enfermedad de riesgo alto con ganglios positivos, pero no para la enfermedad de riesgo alto con ganglios negativos.[163][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios investigadores intentaron mejorar los resultados al combinar CMF con regímenes que contienen antraciclinas. En dos estudios realizados en Italia se evaluaron estos regímenes.[164,165] En un estudio, se asignó al azar a 490 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con 1 a 3 ganglios linfáticos axilares para recibir CMF (12 ciclos) o CMF (ocho ciclos), seguidos de doxorrubicina (cuatro ciclos).[164] Luego de una mediana de observación de 17,5 años, no se documentó una diferencia estadística significativa en el primer estudio (supervivencia sin recaída [SSR], CRI, 1,06; supervivencia total, CRI, 1,03). En contraste, la administración de doxorrubicina primero, seguida de CMF redujo significativamente el riesgo de recaída de la enfermedad (CRI, 0,68; IC 95%, 0,54–0,87; P =0,0017) y muerte (CRI, 0,74; IC 95%, 0,57–0,95; P = 0,018) en comparación con los regímenes alternados. En el otro estudio, se asignó al azar a 403 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos para recibir doxorrubicina (cuatro ciclos) seguidas de CMF (ocho ciclos) o CMF (dos ciclos) alternando con doxorrubicina (un ciclo) durante un total de 12 ciclos.[165] Las mujeres que recibieron la doxorrubicina seguida del CMF tuvieron mejor SSR (42 contra 28%, P = 0,002) y SG (58 contra 44%; P = 0,002).[165][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo aleatorizado NSABP-B-15 se asignó a 2.194 pacientes con cáncer de mama, ganglios axilares positivos y tumores que no respondieron al tratamiento con tamoxifeno para recibir ciclofosfamida y doxorrubicina (AC) (cuatro ciclos), CMF (seis ciclos) o AC (cuatro ciclos) seguidos, después de un intervalo de seis meses por CMF (tres ciclos).[166] No se observaron diferencias en la SSE ni en la SG entre los tres grupos.[166][Grado de comprobación: 1iiA] En este estudio también se observó que no hay diferencia en las tasas de supervivencia entre cuatro ciclos de AC y seis ciclos de CMF.

Los resultados de estos estudios diferentes que comparan y combinan regímenes con CMF y con antraciclinas muestran una ligera ventaja en favor de los regímenes con antraciclinas, tanto para las pacientes premenopáusicas como para las posmenopáusicas. No obstante, no se sabe con certeza si hay alguna ventaja al combinar ambos regímenes.

Las pruebas indican que las características particulares de los tumores pueden predecir la respuesta al tratamiento con antraciclina. Los datos de los análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes con cáncer de mama y ganglios positivos, el beneficio derivado del tratamiento con la dosis normal de CAF adyuvante, en vez de una dosis más baja,[2] o de la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] se limita a las pacientes cuyos tumores sobrexpresan el HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA] Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado del HER2/neu de 710 mujeres premenopáusicas con ganglios positivos para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante con CMF o de ciclofosfamida, epirrubicina y fluorouracilo (CEF).[167][Grado de comprobación: 2A] Se midió el HER2/neu con hibridización fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos. El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación del HER2/neu se relacionó con una disminución en la SSR y la SG. En las pacientes con amplificación del HER2/neu, la SSR y la SG se aumenta con CEF. En ausencia de la amplificación del HER2/neu, tanto el CEF como el CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI para la recaída = 0,91; IC 95%, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRI de muerte = 1,06; IC 95%, 0,83–1,44; P = 0,68). Se observaron resultados similares en un metaanálisis de ocho ensayos aleatorizados (como el que se acaba de describir) que incluyó 5.354 pacientes de quienes se conocía el estado del HER2 y en el que se comparó regímenes que contenían antraciclina y regímenes sin antraciclina.[168]

Quimioterapia adyuvante de 2000 al presente: función de la inclusión de taxanos a la terapia adyuvante

En varios ensayos se abordaron los beneficios del agregado de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen quimioterapéutico adyuvante con base en antraciclina. En un metaanálisis de la literatura médica de 13 de esos estudios, se demostró que la inclusión de un taxano mejoró tanto la SSE como la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95%, 0,79–0,87, P < 0,0001; SG: CRI, 0,85, IC 95%, 0,79–0,91, P <0,0001).[169][Grado de comprobación: 1iiA] Las diferencias absolutas de supervivencia a 5 años fueron de 5% para la SSE y de 3% para la SG en favor de los regímenes que contenían taxano. No hubo diferencias en los beneficios en los subconjuntos de pacientes observadas, definidos mediante el estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales, o el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se vio diferencia obvia en cuanto a la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.

En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E-1199 [NCT00004125]) con 4.950 pacientes, se compararon mediante un diseño factorial dos planes de administración (uno semanal y otro cada tres semanas) de los dos medicamentos (docetaxel contra paclitaxel) seguidos de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada tres semanas.[170][Grado de comprobación: 1iiA] No se observó diferencia alguna en la comparación general de docetaxel a paclitaxel en relación con la SSE (oportunidad relativa [OR] 1,03 IC 95%, 0,91–1,16; P =0,61 ) o entre los planes de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95%, 0,94 a 1,20; P = 0,33). Sin embargo, hubo una interacción significativa entre el medicamento administrado y el plan tanto para la SSE (0,003) como para la SG (0,01). Por tanto, en comparación entre paclitaxel administrado cada tres semanas, el paclitaxel administrado semanalmente mejoró tanto la SSE (OR 1,27; IC 95%, 1,01-1,57, P = 0,006) como la SG (OR 1,32, IC 95%, 1,02-1,72, P = 0,01). El docetaxel administrado cada tres semanas fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95%, 1,00-1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95%, 0,88-1,46, P = 0,25). El docetaxel administrado semanalmente no fue superior al paclitaxel administrado cada tres semanas. No se afirmó que la variación de los planes de administración de los dos medicamentos tendría efectos opuestos. De este modo, estos resultados plantean hipótesis y se deben confirmar.

Un estudio intergrupal estadounidense (CLB-9344) asignó de forma aleatorizada a mujeres con tumores de nódulos positivos, a tres dosis de doxorrubicina con concentraciones variables (60, 75 y 90 mg/m2) y una dosis fija de ciclofosfamida (600 mg/m2) cada 3 semanas durante cuatro cursos. Luego de la quimioterapia AC, a los pacientes se les asignó por una segunda vez a paclitaxel (175 mg/m2) cada tres semanas durante cuatro ciclos versus ningún tratamiento ulterior y las mujeres con tumores positivos al ER también recibieron tamoxifeno por 5 años. Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, añadir paclitaxel resultó en mejorías estadísticamente significativas en cuanto a SSE (5%) y SG (3%).[171][Grado de comprobación: 1iiA] Los resultados del segundo ensayo, el NSABP-B-28, ya fueron dados a conocer.[172] Este ensayo asignó de manera aleatorizada a 3.060 mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos para recibir cuatro cursos de AC posoperatoria o cuatro cursos de AC seguido de cuatro cursos de paclitaxel. Todas las mujeres mayores de 50 años y aquellas menores de 50 años con enfermedad de receptores positivos, recibieron tamoxifeno. En este ensayo, la SSE mejoró significativamente al añadirse paclitaxel (criterio de riesgo instantáneo [CRI], 0,83; CI 95%, 0,72–0,96; P = 0,006; 5-años SSE = 76 vs. 72%). Sin embargo, la diferencia en cuanto a SG fue pequeña (CRI, 0,93) y sin importancia estadística (P = 0,46).[172][Grado de comprobación: 1iiA]

En el ensayo Breast Cancer International Research Group's (BCIRG-001) se estudió el régimen de 5-FU doxorrubicina y ciclofosfamida (FAC) comparado con docetaxel más doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1.491 mujeres con enfermedad de ganglio positivo. Se administraron seis cursos con cualquiera de los regímenes como tratamiento posoperatorio adyuvante. En el grupo TAC hubo una tasa de SSE a cinco años de 75%, en comparación con una supervivencia de 68% en el grupo FAC (P = 0,001). TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30% menor (diferencia absoluta de 5%) que FAC (CRI, 0,70; IC 98%, 0,53–0,91; P < 0,008). Anemia, neutropenia, neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No se presentó mortalidad alguna relacionada con las infecciones en ninguno de los grupos.[173,174][Grado de comprobación: 1iiA] (Para información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ sobre Fatiga)

Intensidad de la dosis, densidad de la dosis y dosis alta de quimioterapia

Tanto los datos retrospectivos como algunos datos respaldan la opinión de que los médicos deben evitar la reducción arbitraria de la intensidad de la dosis.[175,176] Sin embargo, los datos sobre el beneficio de la intensificación de la dosis para el tratamiento del cáncer de mama son más polémicos. En el ensayo CLB-8541 se compararon tres intensidades de dosis de CAF en 1.550 pacientes de cáncer de mama con ganglios positivos. El grupo de dosis baja recibió 300/30/300 mg/m2 cada cuatro semanas en cuatro ciclos, el grupo de dosis moderada recibió 400/40/400 mg/m2 de CAF cada cuatro semanas en seis ciclos, y el grupo de dosis alta recibió 600/60/600 mg/m2 de CAF cada cuatro semanas en cuatro ciclos. El grupo de dosis alta recibió el doble de intensidad y el doble de dosis de los fármacos que el grupo de dosis baja. El grupo de dosis moderada recibió 66% de intensidad de dosis que el grupo de dosis alta, pero la misma dosis total de fármacos que el grupo de dosis baja. Después de una mediana de seguimiento de 9 años, la SSE y la SG fueron superiores para los grupos de dosis alta y dosis intermedia a las mediciones correspondientes de supervivencia del grupo de dosis baja (P = 0,001), sin diferencia en estas mediciones entre los grupos de dosis alta y dosis intermedia.[175][Grado de comprobación: 1iiA] Las concentraciones más altas de dosis utilizadas en este ensayo se consideran estándar en la actualidad, de modo que no resulta claro si este ensayo respalda el valor de la intensidad de la dosis o si, por el contrario, respalda el concepto de un umbral debajo del cual el tratamiento resulta ineficaz.

En otros ensayos se aumentó claramente las dosis más allá del intervalo estándar. Por ejemplo, en los ensayos NSABP B-22 y NSABP B-25 se intensificó la dosis de la ciclofosfamida a 1.200 mg/m2 (sin factor estimulante de colonias de granulocitos [FECG]) y la de 2.400 mg/m2 (con el FECG), respectivamente, sin que se observara ninguna ventaja significativa en la SSE ni en la SG en comparación con la dosis estándar de 600 mg/m2.[177,178][Grado de comprobación: 1iiA]

En el estudio del US Intergroup (CLB9344), se asignó de forma aleatorizada a mujeres con tumores y ganglios positivos para recibir tres dosis de concentraciones de doxorrubicina (60 mg, 75 mg y 90 mg/m2). Después del tratamiento con doxorrubicina, se hizo una segunda asignación aleatoria para recibir paclitaxel o no recibir más terapia. Después de la quimioterapia, se ofreció a las pacientes con tumores de RE positivos recibir un ciclo planificado de tamoxifeno durante cinco años. No se encontró diferencia alguna en la SSE relacionada con la dosis de doxorrubicina.[171] En contraste, en un ensayo canadiense (CAN-NCIC-MA5) en el que se administraron ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF) en una dosis total de 720 mg/m2 durante un período de seis ciclos de cuatro semanas, después de una mediana de seguimiento de diez años en pacientes vivas, se mostró una SSR de 52% en las pacientes que recibieron CEF en comparación con 45% en las pacientes que recibieron CMF (CRI del CMF contra el CEF = 1,31; rango de registro estratificado, P = 0,007).[179] La supervivencia general a 10 años de las pacientes que recibieron CEF y CMF fue de 62 y 58%, respectivamente (CRI del CMF contra el CEF = 1,18; rango de registro estratificado, P = 0,085). Las tasas de leucemia aguda no variaron desde el informe original, pero las tasas de insuficiencia cardíaca congestiva fueron ligeramente más altas (4 pacientes [1,1%] del grupo que recibió CEF contra 1 paciente [0,3%] del grupo que recibió CMF).[179] [Grado de comprobación: 1iiA] El diseño del ensayo no permite determinar si la antraciclina, la intensidad de la dosis o ambos determinaron el mejor resultado. En un ensayo francés, se observó que las dosis altas de epirrubicina condujeron a una tasa alta de supervivencia en mujeres con enfermedad de pronóstico precario.[180] En un ensayo aleatorizado en el que se aumentó la duración de la administración de epirrubicina, esto no condujo a aumentar la supervivencia a 10 años de las mujeres premenopáusicas con ganglios positivos.[181]

En el ensayo del U.S. intergroup (CLB9741), se comparó mediante un diseño factorial 2 × 2 la administración simultánea de adriamicina, ciclofosfamida y paclitaxel (adriamicina y ciclofosfamida seguidas de paclitaxel) con su administración consecutiva (adriamicina seguida de paclitaxel, seguido de ciclofosfamida), cada tres semanas o cada dos semanas con filgrastina en 2.005 pacientes pre y posmenopáusicas con ganglios positivos.[182] En el momento de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento de dosis intensiva mejoró los criterios primarios de valoración y la SSE en toda la población de pacientes (CRI, 0,80; P =0,018), pero no SG (CRI, 0,85; P =0,12). No hubo interacción entre densidad y secuencia. La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes de dosis densas.[182,183] La anemia de grado 2 (hemoglobina <10g/dl) fue más frecuente en el grupo que recibió adriamicina y ciclofosfamida, seguidas de paclitaxel cada dos semanas (P < 0,001). En el quinto ciclo, este grupo tuvo el nadir de hemoglobina más bajo de 10,7 g/dl, 0,9 g/dl, más bajo que el de los otros grupos. El uso de la epoetina-α también fue mayor en grupo en comparación con los otros tres grupos (P = 0,013). En conclusión, la adriamicina y la ciclofosfamida administradas en dosis densas seguidas de paclitaxel cada 14 días en C2 se relacionaron con una mayor incidencia de anemia moderada, un mayor uso de epoetina-α y más transfusiones de glóbulos rojos que los otros grupos.[184][Grado de comprobación: 1iiA]

En varios ensayos clínicos (como el EST- 2190) se probó la quimioterapia de dosis altas con trasplante de médula ósea (TMO) o apoyo de células madre para mujeres con más de 10 ganglios linfáticos positivos y en aquellas con 4 a 9 ganglios linfáticos positivos.[185,186,187,188,189,190,191,192] En un ensayo aleatorizado de 403 pacientes en el que se probó el uso de dos ciclos en tándem de dosis altas de quimioterapia, se observó una diferencia estadísticamente significativa (P = 0,02) en la supervivencia a 5 años (75 contra 70%) con una mediana de seguimiento de 49 meses.[191][Grado de comprobación: 1iiA] En los ensayos restantes en los que se comparó la quimioterapia convencional con dosis altas de quimioterapia adyuvante, con TMO o apoyo de células madre, para pacientes de riesgo alto, no se indicó beneficio en la tasa de SG o de SSC con el uso de dosis altas de quimioterapia con TMO o apoyo de células madre.[185,186,187,188,189,190,192,193,194][Grado de comprobación: 1iiA] La información hasta la fecha no apoya el uso de la quimioterapia de dosis altas fuera del contexto de un ensayo clínico aleatorizado.

También se llevó a cabo una revisión sistemática de nueve ensayos aleatorizados controlados en los que se compararon la eficacia de la quimioterapia de dosis altas y autoinjerto con la quimioterapia convencional en mujeres con pronóstico precario temprano de cáncer de mama.[192] En total, se asignó al azar a 1.758 mujeres para recibir quimioterapia de dosis alta con autoinjerto y 1.767 mujeres para recibir quimioterapia convencional. Hubo 48 muertes no relacionadas con el cáncer en el grupo de dosis altas y cuatro en el grupo de dosis convencional (RR = 7,74; IC 95%, 3,43–17,50). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre la SG de las mujeres que recibieron quimioterapia de dosis altas con autoinjerto y las mujeres que recibieron quimioterapia convencional, ya sea a los tres años (RR = 1,02; IC 95%, (0,98–1,06) o a 5 años (RR = 0,98, IC 95%, 0,93–1,05). Hubo un beneficio estadísticamente significativo en la SSC a tres años en el grupo que recibió quimioterapia de dosis alta (RR = 1,11; IC 95%, 1,05–1,18). Sin embargo, este mérito se perdió a los cinco años (RR = 1,00; IC 95%, 0,92–1,08).[192]

Docetaxel y ciclofosfamida

El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con doxorrubicina más ciclofosfamida (AC) se estudió en 1.016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadios I o estadio II. Las pacientes se asignaron de forma aleatorizada para recibir 4 ciclos de TC o AC como terapia adyuvante postquirúrgica. A los 5 años, SSE fue de forma significante estadísticamente superior para TC comparado con AC (86 contra 80%, CRI, 0,67; IC 95%, 0,50–0,94; P = 0,015).[195][Grado de comprobación: 1iiA] En el momento del informe original, la SG no mostró mejoría estadísticamente significativa. Sin embargo, una actualización de 7 años sobre los resultados en cuanto a la SSE y la SG mostró que cuatro cursos de TC resultó superior a la AC estándar tanto para la SSE como la SG.[196][Grado de comprobación: 1iiA]. A los 7 años, la SSE fue significativamente superior para la TC en comparación con la AC (81 vs. 75%, CRI, 0.74; IC 95%, 0,56–0.98; P = 0,033). A los 7 años, la SG fue significativamente superior para la TC en comparación con la AC (87 vs. 82%, CRI, 0,69; IC 95%, 0,50–0,97; P = 0,032) Con TC, las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos a excepción de otros efectos adversos que fueron más notables, tales como mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril, cuando se la compara con AC.

Bisfosfonatos

La función de los bisfosfonatos como parte de la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no resulta clara. El ensayo ABCSG-12 (NCT00295646) fue un ensayo aleatorizado con diseño factorial de 2 × 2, en el que se asignaron 1.803 pacientes premenopáusicas con cáncer de mama RE+ para recibir supresión de la función ovárica con goserelina y tamoxifeno, comparado con goserelina y anastrozol. Estas pacientes se sometieron a una segunda aleatorización para recibir ácido zoledrónico (4 mg por vía intravenosa cada 6 meses) comparado con la no adición del mismo.[197][Grado de comprobación: 1iiA] No hubo diferencias significativas en la SSE entre los grupos del anastrozol y del tamoxifeno. Sin embargo, la adición del ácido zoledrónico a la terapia endocrina, según se comparó con la terapia endocrina sin ácido zoledrónico, resultó en una reducción relativa del 36% en el riesgo de la evolución de la enfermedad (CRI, 0,64; P = 0,01 pero no redujo de forma significativa el riesgo de muerte.

Mientras que los bisfosfonatos parecen mejorar la SSE en una población con riesgo de cáncer de mama bajo a intermedio, este beneficio no se puede observar en todas las pacientes con cáncer de mama. El ensayo AZURE, fue un estudio aleatorizado de fase III que asignó a 3.660 pacientes con cáncer de mama en estadio II o III a recibir quimioterapia u hormonoterapia con ácido zoledrónico o sin este [198][Grado de comprobación: 1iiA] A una mediana de seguimiento de 59 meses, no hubo un beneficio significativo en cuanto a la SSE en ambos grupos (77% en cada grupo; CRI, 0,98; P = 0,79). SG fue también similar, en 85,4% en el grupo de ácido zoledrónico y 83,1% en el grupo de control (CRI ajustado, 0,85; P = 0,07).

Con base en lo conflictivo de los resultados de estos ensayos, la función exacta de los bisfosfonatos en la terapia adyuvante para el cáncer de mama resulta polémica. Un ensayo de fase III en curso (NCT01077154) está examinando la actividad de la sustancia modificadora de los huesos, denosumab, para el cáncer de mama en estadios II y III

Anticuerpos monoclonales

Se publicaron los resultados de análisis interinos de varios ensayos clínicos de fase III que abordaron la función del anticuerpo anti-HER2-neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes de cánceres con sobrexpresión del HER2.

En el ensayo HERceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01[NCT00045032]), que es el mayor estudio (5.090 pacientes), el trastuzumab se administró cada tres semanas dentro de las siete semanas de completarse la terapia primaria que incluyó un régimen de quimioterapia con antraciclina administrado antes o después de la cirugía, con radioterapia locorregional o sin esta.[199][Grado de comprobación: 1iiA] Aunque los resultados de la comparación entre 1 y 2 años de trastuzumab todavía no se han notificado, hay datos disponibles de 3.387 pacientes (1.694 del grupo de un año con trastuzumab y 1.693 del grupo bajo observación).[199] De estas pacientes, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33% tenía enfermedad de nódulos negativos y casi 50% presentaba enfermedad con receptores hormonales (ER y PR) negativos. Las pacientes tratadas durante un año con trastuzumab experimentaron un riesgo 46% más bajo de sufrir un primer episodio (coeficiente de riesgo instantáneo [CRI] = 0,54; IC 95%, 0,43–0,67; P < 0,001), lo que corresponde a un beneficio absoluto para la SSE de 8,4% en dos años (IC 95%, 2,1–14,8). Los resultados actualizados a los 23,5 meses de seguimiento mostraron un CRI no ajustado para la muerte con trastuzumab de 0,66 (IC 95%, 0,47–0,91; P = 0,0115), en comparación con la observación, que corresponde a un beneficio absoluto de SG de 2,7%.[200] Se notificaron 218 casos de SSE con el trastuzumab en comparación con 321 SSE con la observación. El CRI no ajustado para el riesgo de un episodio con trastuzumab fue de 0,64 (0,54–0,76; P < 0,001), que corresponde a un beneficio absoluto de SSE de 6,3%.

En el análisis combinado de los ensayos NSABP-B31 (NCT00004067) e Intergroup NCCTG-N9831, el trastuzumab se administró semanalmente, en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[201][Grado de comprobación: 1iiA] Se confirmaron los resultados en un análisis conjunto de los dos estudios, con una inscripción combinada de 3.676 pacientes, que demostraron una mejoría significativamente alta de la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a los tres años = 87 contra 75%), así como una mejoría significativa de la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a tres años = 94,3 vs. 91,7%; SG a cuatro años = 91,4 contra 86,6%).[202] Las pacientes tratadas con trastuzumab experimentaron una SSE más larga con un riesgo menor de 52% de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95%, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8% a los tres años y de 18% a los cuatro años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53% más bajo (CRI, 0,47; IC 95%, 0,37–0,61; P < 0,001) en las pacientes tratadas con trastuzumab y el riesgo de muerte fue 33% más bajo (CRI, 0,67; IC 95%, 0,48–0,93; P = 0,015) en estas pacientes.

En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3.222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con sobrexpresión del HER 2, se asignaron de manera aleatorizada para recibir AC seguido de docetaxel (AC-T); contra AC seguido de docetaxel más trastuzumab (AC-T más trastuzumab); contra docetaxel, carboplatino, más trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclina).[203][Grado de comprobación: 1iiA] Se observó un beneficio significativo con respecto a la SSE y la SG en ambos grupos bajo tratamiento con regímenes con trastuzumab, en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab. El grupo de control presentó una tasa de SSE de 75% y una tasa de SG de 87%. Para las pacientes que recibieron AC-T más trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84% (CRI para la comparación con AC-T = 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue 92% (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81% (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91% (CRI, 0,77; P = 0,04).

Los autores aseveran que no hubo diferencia significativa en cuanto a la SSE o la SG en los dos regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, es importante notar que el estudio no estaba potenciado para detectar la equivalencia entre los dos regímenes que contenían trastuzumab. Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T más trastuzumab, que en el grupo bajo docetaxel y carboplatino más 52 semanas de trastuzumab (TCH) P < 0,001). Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesita la antraciclina como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobrexpresión del HER 2. El grupo que recibió trastuzumab-AC muestra una ventaja pequeña, si bien no estadísticamente significativa sobre el TCH. Este ensayo sustenta el uso de TCH como régimen adyuvante alterno para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobrexpresa el HER 2, particularmente en aquellas preocupadas por los efectos tóxicos cardíacos.

El ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 fue un ensayo de tres grupos, con dos grupos bajo antraciclina [AC-D: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel o AC-DH: doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel, y trastuzumab] y un grupo sin antraciclina [DCbH: docetaxel, carboplatino, trastuzumab].[204] En su segundo análisis interino de eficacia, con una mediana de seguimiento de 36 meses, se presentaron 462 casos de SSE y 185 muertes. En el caso de la SSE, el CRI fue de 0,61 para las pacientes en el grupo de vertiente AC-DH (IC 95%, 0,48–0,76; P < 0,001) y de 0,67 (IC 95%, 0,54–0,83; P = 0,003) para pacientes del grupo de DCbH, comparada con el de AC-D. Esto se tradujo en beneficios absolutos (desde los años 2 a 4) de 6 y 5%, respectivamente con la adición de trastuzumab. Sin embargo, se necesita un seguimiento de las pacientes del grupo de DCbH para justificar la omisión de antraciclinas en estas pacientes.

En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un ciclo mucho más corto de trastuzumab.[205] En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años con ganglio positivo o con cáncer de mama de riesgo alto (tamaño del tumor > 2 cm) y sobrexpresión del HER-2 recibieron nueve infusiones semanales de trastuzumab simultáneamente con docetaxel o vinorelbina seguidos de FEC. En el momento de la mediana de seguimiento a los tres años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95%, 0,21–0,83; SSE a tres años = 89 contra 78%). La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95%, 0,16–1,08).[205][Grado de comprobación: 1iiA]

Lapatinib

Lapatinib es una molécula pequeña inhibidora de la tirosina cinasa, que es capaz de inhibir un receptor doble o a ambos el EGFR y el HER2. En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO) [NCT00553358] se investiga la función del lapatinib (ya sea en combinación, en secuencia o en comparación con el trastuzumab o como una alternativa de este) en el entorno adyuvante. En los estudios de fase I o II, el lapatinib como fármaco único dio como resultado respuestas objetivas de 4,3 a 7,8% en las pacientes ER2-positivas que avanzaron con múltiples regímenes que contenían trastuzumab con un número substancial de ellas con enfermedad estable a los cuatro meses (34–41%) y a los seis meses (18–21%).[206] En un ensayo de fase III, (GSK-EGF100151) lapatinib más capecitabina fue superior a la capecitabina sola en mujeres con cáncer de mama positivo al HER2 que presentaron evolución después del tratamiento con regímenes que incluían una antraciclina, un taxano y trastuzumab.[207] El coeficiente de riesgo instantáneo desde su presentación hasta su evolución fue de 0,49 (IC 95%, 0,34–0,71; P < 0,001), con 49 casos en el grupo de terapia combinada y 72 en el grupo de monoterapia. La mediana del tiempo desde su presentación hasta su evolución fue de 8,4 meses en el grupo de terapia combinada, en comparación con 4,4 meses en el grupo de monoterapia.

La combinación de lapatinib y trastuzumab en el ensayo ALTTO se ve sustentada aún más por la demostración de que el lapatinib en combinación con trastuzumab otorga una mejoría significativa en cuanto a la supervivencia sin evolución en aquellas pacientes con cáncer de mama metastásico que evolucionaron con tratamientos previos que contenían trastuzumab cuando se les comparó con el lapatinib solo.[208]

En septiembre de 2011, se enmendó el ensayo ALTTO para descontinuar solo el grupo bajo lapatinib de dicho ensayo. El Independent Data Monitoring Committee de dicho ensayo, determinó que las pacientes asignados al grupo de lapatinib solo no presentaron la misma posibilidad de irles tan bien como a las pacientes asignadas al grupo de control con trastuzumab solo. Los resultados finales de este ensayo están aún pendientes.

Efectos cardiotóxicos con trastuzumab adyuvante

En el ensayo HERA (BIG-01-01), se presentó insuficiencia cardíaca congestiva (CHF NYHA clase III–IV) en 0,6% de las pacientes tratadas con trastuzumab.[199] En el 1,7 y 0,06% de las pacientes se presentó CHF sintomática en los grupos de trastuzumab o de observación, respectivamente. Se confirmó que 51 pacientes experimentaron una disminución de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (LVEF) (que se define como una disminución del EF de > 10 puntos a partir de la situación inicial hasta la LVEF de < 50%) con trastuzumab, que se recuperó o estabilizó entre 3 y 6 semanas después del principio del tratamiento en 86% de los casos. En el ensayo NSABP-B31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab tuvieron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[209] La incidencia acumulada durante tres años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1%, en comparación con 0,8 en las pacientes del grupo de control (IC 95%, 1,7–4,9%). La disminución asintomática en LVEF (que se define por una disminución > 10 o hasta 55%) se presentó en 17% de las pacientes en la vertiente de control (IC 95%, 15–20%) y 34 (IC 95%, 31–38%), con un CRI, 2,1 (IC 95%, 1,7–2,6; P < 0,001). En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los tres grupos en el transcurso de tres años. La incidencia acumulada a los tres años de episodios cardíacos en el grupo A fue de 0,35% (sin trastuzumab), 3,5% en el grupo B (trastuzumab seguido de paclitaxel) y 2,5% en el grupo (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).

En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302, se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38% de las pacientes del grupo de AC-D, 1,87% del grupo de AC-DH y 0,37% del grupo de DCbH.[204] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de la disminución asintomática continua LVEF en el grupo de AC-DH que en los grupos de AC-D o DCbH. No se notificaron muertes cardíacas en el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302.

En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab experimentó episodios cardíacos clínicamente significativos. De hecho, se preservó el LVEF en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que lo recibieron fue muy bajo.

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama temprano positivo al HER2:

Sincronización de la terapia primaria y adyuvante

Quimioterapia adyuvante posoperatoria

No se sabe con certeza cuál es el momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante. En un solo ensayo que abordó el uso de la quimioterapia adyuvante perioperatoria para pacientes con ganglios positivos no se observó ninguna ventaja para la SSE cuando se administró un solo ciclo de quimioterapia perioperatoria, además de la terapia estándar iniciada cuatro semanas después de la cirugía.[210] Un ciclo solo de quimioterapia posoperatoria inmediata resultó inferior.[211]

Quimioterapia neoadyuvante preoperatoria

Se realizó un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) para evaluar la quimioterapia preoperatoria en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama en estadios I o II.[212] Después de la terapia preoperatoria con cuatro ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida, 80% de las pacientes que se pudieron evaluar tuvieron una reducción en el tamaño del tumor de por lo menos 50% y 36% de las pacientes tuvieron una respuesta clínica completa. Un mayor número de pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria pudieron someterse a procedimientos para preservar la mama, en comparación con aquellas pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 contra 60%). Veintisiete por ciento de las mujeres en el grupo de terapia preoperatoria para quienes se programó una mastectomía antes de la asignación aleatoria en grupos, se sometieron a una tumorectomía mamaria. Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a largo plazo ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria, en comparación con aquellas que recibieron quimioterapia posoperatoria.[212,213,214][Grado de comprobación: 1iiA]

Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado EORTC (EORTC-10902) no se demostró mejoría en la SG o la SSE, pero sí un aumento de la frecuencia de la cirugía de preservación con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[215][Grado de comprobación: 1iiA] La quimioterapia preoperatoria puede ser beneficiosa para las mujeres que desean una cirugía para preservar la mama pero que, de otra forma, no se considerarían aptas debido al tamaño de su tumor. En un metaanálisis que incluyó todos los ensayos que compararon el uso de la misma quimioterapia pre y posoperatoria, el uso de la primera se relacionó con una tasa más alta de recidiva local.[216] A pesar de que la quimioterapia preoperatoria afecta los resultados de la biopsia del GLC, un estudio pequeño indicó que la técnica de biopsia del GLC era factible en este entorno.[217] Antes de que la biopsia del GLC pueda remplazar completamente la linfadenectomía axilar, es necesario llevar a cabo estudios aleatorizados para confirmar que ambos procedimientos proporcionan tasas comparables de supervivencia.

Terapias dirigidas al HER2

En la enfermedad de la sobrexpresión de la HER2, hay estudios piloto que demostraron una respuesta clínica y patológica extraordinarias cuando el trastuzumab se administra de manera preoperatoria combinado con quimioterapia.[218] Un estudio aleatorizado llevado a cabo en pacientes con cáncer de mama positivo a HER2 localmente avanzado o inflamatorio, confirmó que añadir trastuzumab neoadyuvante y adyuvante a una quimioterapia neoadyuvante con doxorrubicina secuencial más paclitaxel seguido de CMF dio como resultado no solamente una mejoría en las respuestas clínicas (87 contra 74%) y las respuestas patológicas (38 contra 19%) sino también en los resultados primarios: supervivencia sin complicaciones (SSC).[219] Esto se definió como el momento desde la asignación aleatorizada a la recidiva de la enfermedad o su avance—ya sea local, regional, a distancia o contralateral —o muerte por cualquier causa.

A los tres años, de todas las pacientes, 71% (IC 95%, 61–78) mostró mejoría en cuanto a la SSC con trastuzumab contra 56% sin trastuzumab (IC 95%, 46–65), CRI, 0,59 (IC 95%, 0,38–0,90, P = 0,013), por lo tanto se favorece el añadir trastuzumab. La SG a tres años fue de 87 contra 79% al momento del informe (P = 0,114, no significativo). Dos pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneamente durante dos ciclos, presentaron insuficiencia cardíaca sintomática. La vigilancia cardíaca de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) y la dosis total de doxorrubicina que no exceda 180 mg/m2 fue responsable del número relativamente bajo en el declive de FEVI y de solo dos episodios cardíacos. (Consultar la sección de este sumario sobre Cardiotoxicidad con trastuzumab adyuvante).[219][Grado de comprobación: 1iiD]

La función del lapatinib en el entorno neoadyuvante se examinó en el ensayo GeparQuinto [NCT00567554].[220] Este ensayo de fase III asignó de manera aleatorizada a mujeres positivas al HER2 con cáncer de mama en estadio temprano para recibir quimioterapia con trastuzumab contra quimioterapia con lapatinib, con respuesta patológica completa (pCR) como criterio de valoración principal.[220][Grado de comprobación: 1iiDiv] El pCR en los grupos de quimioterapia y lapatinib fue significativamente menor que lo que fue con quimioterapia y trastuzumab (22,7% contra 30,3%; P = 0,04). No se tienen informes de otros criterios de valoración de la SSE, supervivencia sin recaída (SSR), y SG. Los resultados no sustentan el uso de lapatinib como fármaco único con quimioterapia en el entorno neoadyuvante.

La terapia neoadyuvante con inhibición doble del HER2 se estudió en el ensayo NeoALTTO [NCT00553358].[221][Grado de comprobación: 1iiDiv] Este ensayo de fase III asignó de forma aleatorizada a 455 mujeres con cáncer de mama positivas al HER2 en estadio temprano (tamaño del tumor >2 cm) para recibir lapatinib neoadyuvante, en comparación con el trastuzumab neoadyuvante, comparado con lapatinib neoadyuvante más trastuzumab. Esta terapia anti HER2 se administró sola durante seis semanas y luego se añadió al régimen paclitaxel semanal durante 12 semanas adicionales para todas las pacientes participantes. El criterio principal de valoración de este estudio fue pCR, el que fue significativamente más alto en el grupo de lapatinib más trastuzumab combinados (51,3%; CI 95%, 43,1–59,5), que en el grupo con trastuzumab solo (29,5%; CI 95%, 22,4–37,5). No se observó diferencia significativa en el pCR entre los grupos de lapatinib (24,7%, CI 95%, 18,1–32,3) y trastuzumab (diferencia -4,8%, -17,6–8,2; P = -0,34).

Es importante resaltar que en este ensayo no se informó sobre las SSE, SSR y SG. Las tasas de pCR, si bien genera n hipótesis, no sustituyen estos otros criterios valorativos de eficacia. Sin embargo, los resultados indican que la doble inhibición del HER2 por un anticuerpo monoclonal y la tirosina cinasa, se debe investigar más aún para aquellas pacientes con cáncer de mama positivo al HER2 en estadio temprano. Están pendientes los resultados confirmatorios de ensayos diseñados de forma similar alCALGB-40601. Se proveerán datos más definitivos sobre la eficacia a través del ensayo de fase III ALLTO, el cual asigna mujeres al trastuzumab o trastuzumab más lapatinib en un entorno adyuvante.

Bevacizumab

Al presente, no se ha establecido la función del uso de bevacizumab como parte de la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que trabaja contra el factor de crecimiento endotelial vascular A y mostró cierto grado de eficacia en el entorno metastásico. Dos ensayos clínicos aleatorizados de fase III de quimioterapia con bevacizumab o sin esta, notificaron resultados.[222]

Un ensayo asignó de manera aleatorizada a 1.206 pacientes con cáncer de mama primario operable negativo al HER2 para recibir quimioterapia con bevacizumab o sin este.[222] La adición de bevacizumab aumentó de manera significativa la tasa de pCR (28,2% sin bevacizumab contra 34,5% con bevacizumab, P = 0,02).[222][Grado de comprobación: 1iiDiv] Sin embargo, la adición de bevacizumab aumentó las tasas de hipertensión, toxicidad cardíaca, síndrome manos-pie y mucositis.

Otro estudió asignó de manera aleatorizada a 1.948 pacientes con cáncer de mama operable negativo al HER2 para recibir epirrubicina neoadyuvante y ciclofosfamida, seguido de docetaxel con bevacizumab concurrente o sin este.[223] La adición de bevacizumab en este estudio también aumentó de manera significativa la tasa de pCR (14,9% sin bevacizumab contra 18,4% con bevacizumab, P = 0,003).[223][Grado de comprobación: 1iiDiv] De manera similar a otros ensayos clínicos, el añadir bevacizumab aumenta la toxicidad, con tasas más altas de neutropenia febril, mucositis, síndrome mano-pie, infección e hipertensión, pero no aumentó las complicaciones quirúrgicas.

Es de notar que no se informó sobre los resultados en cuanto a SG y SSE en ninguno de estos ensayos clínicos.[222] Sobre la base de estos resultados, el bevacizumab no se debe usar para el tratamiento de los cánceres de mama operables. Se debe ejercer cautela en la interpretación del pCR como resultado clínico primario. Sin embargo, se justificaría estudiar más a fondo el bevacizumab para el tratamiento del cáncer de mama operable.

Radioterapia y quimioterapia adyuvantes

En un ensayo aleatorizado se estudió la secuencia óptima para administrar la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía para preservar la mama.[224] Las pacientes recibieron primero quimioterapia (n = 122) con CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y prednisona) más doxorrubicina que se repitió cada 21 días durante cuatro ciclos seguida de radiación dirigida a la mama, o recibieron primero la radiación dirigida a la mama (n =122) seguida de la misma quimioterapia. Con una mediana de seguimiento de cinco años, la SG fue de 73% para el grupo que recibió radioterapia primero y de 81% para el grupo que recibió quimioterapia primero (P = 0,11).[224][Grado de comprobación: 1iiA] Las tasas brutas a cinco años de la primera recidiva por sitio en el grupo que recibió primero radioterapia y en el grupo que recibió primero quimioterapia fueron de 5 y 14% en casos de recidiva local, y de 32 y 20% en casos de recidiva a distancia o regional, respectivamente. Esta diferencia en el patrón de recidiva fue de significación estadística limítrofe con la normalidad (P = 0,07). En análisis posteriores se halló que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, con excepción de los que tenían márgenes tumorales negativos o entre 1 y 3 ganglios linfáticos positivos. En el caso de estos dos subgrupos, la secuencia asignada influyó muy poco en las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja. Entre las explicaciones posibles del aumento de la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió radioterapia primero, figuran el hecho de que la quimioterapia fue demorada durante un promedio de 17 semanas después de la cirugía, y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.

Dos ensayos aleatorizados adicionales, aunque no diseñados específicamente para abordar la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvantes, aportan información adicional útil.[166,225] En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes que fueron sometidas a cirugía para preservar la mama recibieron un ciclo de CMF (n = 194), seguido de radioterapia, seguida de cinco ciclos adicionales de CMF o recibieron cuatro ciclos de AC (n = 199), seguidos de radioterapia. No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a largo plazo y la SG entre estos dos subgrupos.[166][Grado de comprobación: 1iiA] Los ensayos VI y VII del International Breast Cancer Study Group también modificaron la sincronización para administrar la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF.[225] Estos estudios demostraron que las demoras de entre 2 y 7 meses para administrar la radioterapia después de la cirugía no tuvieron ningún efecto en la tasa de recidiva local.

Sobre la base de los estudios mencionados anteriormente, la postergación de la radioterapia varios meses después de la cirugía para preservar la mama hasta haberse terminado la quimioterapia adyuvante, no parece tener un impacto negativo sobre los resultados en general. Además, puede ser preferible en los casos de pacientes con riesgo alto de presentar diseminación a distancia, iniciar la quimioterapia inmediatamente después del tratamiento de preservación de mama.

En un análisis no planificado con pacientes tratadas en un ensayo de fase III que evaluaba el beneficio de añadir trastuzumab en las pacientes de cáncer de mama positivas al HER2/neu, no hubo aumento de riesgo relacionado con las circunstancias adversas agudas, o las frecuencia de problemas cardíacos en pacientes que recibieron radioterapia adyuvante simultáneamente con el trastuzumab.[226] Por lo tanto, la administración de radioterapia y trastuzumab de forma simultánea, parece ser inocua y evita demora adicional para la iniciación de la radioterapia.

Sincronización de la cirugía

En varios análisis retrospectivos se indicó que se logra una SSE estadística significativamente mejor en el caso de mujeres premenopáusicas con cáncer de mama y ganglios linfáticos axilares positivos si la cirugía de la mama se realiza durante la fase luteal (días 15 a 36), que si se realiza durante la fase folicular (días 0 a 14) del ciclo menstrual.[227,228,229][Grado de comprobación: 1iiA][230] Sin embargo, en varios otros estudios no se pudo confirmar este hallazgo o se encontraron resultados opuestos.[231,232,233,234][Grado de comprobación: 1iiA] Debido a la incongruencia entre los hallazgos de estas investigaciones, sería prematuro ordenar una modificación de la programación de operaciones de cáncer de mama de acuerdo con el ciclo menstrual de la paciente. Se completó un ensayo controlado (UCLA-9810046), pero todavía no se ha analizado.

Riesgos de la quimioterapia

La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Entre los efectos tóxicos más comunes se incluyen náuseas y vómitos, mielodepresión, alopecia y mucositis. Otros efectos tóxicos menos comunes, pero graves, son la insuficiencia cardíaca (si se usa una antraciclina), episodios tromboembólicos [235] y menopausia prematura.[236] (Para información, consultar el sumario del PDQ sobre Náuseas y vómitos y para información sobre la mucositis, consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para información sobre los síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ sobre Fiebre, sudores y sofocos).

Se dio cuenta de deficiencias cognitivas después de la administración de algunos regímenes de quimioterapia.[237] Sin embargo, los estudios aleatorizados carecen de datos sobre este tema. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Trastornos cognitivos y delirio).

En el metaanálisis del EBCTCG se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20% (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[162] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto cuya significación estadística fue solo marginal, pero que indica que la quimioterapia no aumenta el riesgo de presentar enfermedad contralateral. Además, el análisis no mostró ningún aumento de significación estadística de muertes por otros cánceres o por causas vasculares entre las mujeres asignadas de forma aleatorizada para recibir quimioterapia. Sin embargo, el uso de regímenes que contienen antraciclina, especialmente aquellos que contienen una dosis más alta de ciclofosfamida, se relacionó con un riesgo acumulado de 0,2 a 1,7% de padecer leucemia aguda a los cinco años.[238,239] Este riesgo aumenta a más de 4% en pacientes que reciben dosis altas acumuladas de epirrubicina (>720 mg/m2) o ciclofosfamida (>6.300 mg/m2).[240]

Riesgos de la quimioterapia y el tamoxifeno

Las combinaciones de tamoxifeno y quimioterapia adyuvantes administradas simultáneamente para aumentar la eficacia también pueden aumentar los efectos tóxicos. En un solo estudio, se asignó de forma aleatorizada a mujeres posmenopáusicas con ganglios y tumores RE positivos para recibir tamoxifeno (30 mg/día durante dos años), más CMF (intravenoso durante seis meses) (n = 353) o para recibir tamoxifeno solo (n = 352).[235] De las mujeres que recibieron la quimioterapia hormonal combinada, 13,6% tuvieron uno o más episodios tromboembólicos en comparación con el grupo que solo usó tamoxifeno, que tuvo 2,6% episodios (P < 0,001). También hubo un número significativamente mayor de mujeres en el grupo de tratamiento combinado que presentó episodios tromboembólicos graves (grados 3–5), la mayoría de los cuales (39 de 54) se presentaron mientras las mujeres recibían quimioterapia. No obstante, no todos los estudios que compararon el uso conjunto de quimioterapia más tamoxifeno con el tamoxifeno notificaron tasas tan altas. En el estudio NSABP-B-16, que comparó el uso de tamoxifeno (20 mg/día durante cinco años) más quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida (cuatro ciclos) con el tratamiento con tamoxifeno solo, 4,9% de las mujeres que recibieron la terapia combinada sufrieron episodios tromboembólicos, en comparación con 2,1% de las mujeres que recibieron tamoxifeno solo.[93] En un ensayo de Intergroup (INT-0100) del que solo se publicó el resumen, se planteó si el tamoxifeno se debe administrar simultáneamente con la quimioterapia o después que se termina con esta. Se comparó la administración simultánea y consecutiva de CAF y tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas con receptores hormonales positivos. La administración consecutiva resultó en una SSE superior, que fue significativa a los ocho años (67 contra 62%; P = 0,045).[241][Grado de comprobación: 1iiDii]

Las pacientes aptas, para las que la terapia adyuvante puede no ser necesaria, son aquellas con tumores primarios pequeños (<1 cm) y ganglios axilares negativos, tienen un pronóstico excelente y, en una serie, 90% de ellas permanecen vivas y sin enfermedad a los 20 años.[242] En el estudio (SWOG-8897) del US Intergroup se observó a pacientes sin tratamiento que tenían tumores de riesgo bajo (tumores muy pequeños para someterlos a un ensayo bioquímico de los RE y RP) y de riesgo incierto (tumores < 2 cm, RE-positivos, RP-positivos y fracciones bajas de fase S). Este subconjunto de riesgo bajo y riesgo incierto tuvo una tasa de supervivencia de 96% a 5 años sin recibir terapia adyuvante. No se sabe aún si este grupo de pacientes obtendría algún beneficio a largo plazo con el tamoxifeno, ya sea por sus efectos adyuvantes o preventivos. Sin lugar a dudas, este grupo corre el riesgo de presentar un nuevo cáncer de mama que satisfaría los criterios de admisibilidad que se usaron en el Breast Cancer Prevention Trial en el que se demostró la ventaja del tamoxifeno.

Se hicieron propuestas para tratar a las pacientes de edad avanzada con tamoxifeno solo y sin cirugía. Este enfoque presenta tasas inadmisiblemente altas de recidiva local y, fuera de un entorno de ensayo clínico, solo se debería usar para pacientes que no son aptas para una mastectomía o una cirugía para preservar la mama más radioterapia, o para quienes rechazan estas opciones.[243,244,245]

Opciones de tratamiento

Terapia primaria

Tratamiento locorregional:

Radioterapia adyuvante después de la mastectomía en los casos de tumores con ganglios axilares positivos:

Terapia sistémica adyuvante:

El International Consensus Panel propuso una clasificación de riesgo en tres categorías para las pacientes con ganglios linfáticos axilares negativos.[54] Esta clasificación, ligeramente modificada, se describe a continuación:

Cuadro 7. Categorías de riesgo para mujeres con cáncer de mama y ganglios negativos

Riesgo bajo: tiene todos los factores enumerados Riesgo intermedio: riesgo clasificado entre las otras dos categorías Riesgo alto (tiene por lo menos uno de los factores enumerados)
Tamaño del tumor ≤1 cm 1–2 cm >2 cm
Estado de los RE o RP positivo positivo negativo
Grado del tumor grado 1 grado 1–2 grado 2–3

La clasificación original del International Consensus Panel también exigía que las mujeres tuvieran 35 años o más para incluirse en el grupo de riesgo bajo, e incluía a las mujeres de 35 años o menos en el grupo de riesgo alto con base, como se admitió, en pruebas indirectas. Tradicionalmente, ciertas histologías poco comunes (por ejemplo, tubular, medular y mucinosa), también se relacionaron con pronósticos favorables y se pueden considerar como factores de riesgo bajo. Algunas otras características tumorales, que con el tiempo pueden resultar útiles para el pronóstico de la enfermedad de ganglios negativos, comprenden la fracción de proliferación del tumor (fase S) y el grado de expresión del HER2/neu.

Independientemente de cómo se decida caracterizar los tumores con ganglios negativos, las pruebas de los ensayos clínicos indican que varios tipos de terapias adyuvantes benefician a ciertos subconjuntos de pacientes con esta clase de tumores. Se puede decir lo mismo de las mujeres con cáncer de mama y ganglios positivos. Lo que resulta claro después de analizar los resultados de múltiples ensayos de tratamiento del cáncer de mama, es que los regímenes de terapia hormonal y quimioterapia, por lo general, ofrecen el mismo beneficio proporcional a las mujeres, independientemente del estado de los ganglios linfáticos axilares. La selección de la terapia se basa más apropiadamente en el conocimiento del riesgo particular de una persona de recidiva tumoral, equilibrado con los riesgos del tratamiento adyuvante a corto y largo plazos. Este enfoque debería permitir que los médicos clínicos ayuden a las mujeres a determinar si los beneficios que esperan de un tratamiento son razonables en su situación particular. Las opciones de tratamiento presentadas a continuación se deben modificar de acuerdo con las características de la paciente y del tumor.

Cuadro 8. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares negativos

Grupo de pacientes Riesgo bajo Riesgo intermedio Riesgo alto
AI = inhibidor de la aromatasa; RE = receptor de estrógeno; HLGn = hormona liberadora de gonadotropina; RP = receptor de progesterona.
a Nota: esta opción de tratamiento está bajo evaluación clínica.
Premenopáusica, RE-positivos o RP-positivos Nada o tamoxifeno Tamoxifeno más quimioterapia, tamoxifeno solo, ablación ovárica, análogo de la HLGna Quimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación o análogo de la HLGn*, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica o HLGn*, o ablación ovárica sola o con tamoxifeno, o HLGn sola o con tamoxifeno
Premenopáusica, RE-negativo o RP-negativo Quimioterapia
Posmenopáusica, RE-positivos o RP-positivos Nada o AI inicial o tamoxifeno seguido por AI AI inicial o tamoxifeno seguido de AI+/- quimioterapia AI inicial o tamoxifeno seguido por AI+/- quimioterapia
Posmenopáusica, RE-negativos o RP-negativos Quimioterapia

Cuadro 9. Opciones de tratamiento para mujeres con cáncer de mama y ganglios axilares positivos

Grupo de pacientes Tratamientos
AI = inhibidor de la aromatasa; RE = receptor de estrógeno; HLGn = hormona liberadora de gonadotropina; RP = receptor de progesterona.
a Nota: esta opción de tratamiento está en evaluación clínica.
Premenopáusica, RE-positivos o RP-positivos Quimioterapia más tamoxifeno, quimioterapia más ablación ovárica o un análogo de la HLGn, quimioterapia más tamoxifeno más ablación ovárica o un análogo de la HLGna, ablación ovárica sola o con tamoxifeno, u HLGn sola o con tamoxifeno
Premenopáusica, RE-negativos o RP- negativos Quimioterapia
Posmenopáusica, RE-positivos o RP-positivos AI inicial o tamoxifeno seguido de AI más quimioterapia, AI incial o tamoxifeno seguido de quimioterapia, Al inicail o tamoxifeno seguido de AI solo
Posmenopáusica, RE-negativos o RP-negativos Quimioterapia
AI= inhibidor de la aromatasa; ER = receptor de estrógeno; GnRH = hormona productora de gonadotropina; PR = receptor de progesterona

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage I breast cancer, stage II breast cancer, stage IIIA breast cancer y stage IIIC breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

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  3. Paik S, Bryant J, Park C, et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1361-70, 1998.
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Cáncer de mama en estadio IIIB, en estadio IIIC inoperable, en estadio IV y recidivante, metastásico

Cáncer de mama en estadio IIIB o IIIC inoperables, o cáncer de mama inflamatorio

La terapia multimodal administrada con propósitos curativos es la norma de atención para las pacientes con enfermedad en estadio clínico IIIB. En una serie retrospectiva, aproximadamente 32% de las pacientes con compromiso ganglionar supraclavicular ipsilateral y sin prueba de metástasis a distancia (pN3c) tuvieron una supervivencia sin enfermedad (SSE) prolongada a los 10 años con la terapia de modalidad combinada.[1] Aunque estos resultados no se repitieron en otras series, este resultado indica que tales pacientes se deben tratar con la misma intención.

La cirugía inicial suele limitarse a una biopsia para permitir determinar la histología, los índices del receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (RP), y la sobrexpresión del receptor del factor 2 de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu). El tratamiento inicial con quimioterapia con base en antraciclina o la terapia con base en taxano es la norma.[2,3] En una serie de 178 pacientes con cáncer de mama inflamatorio, la SSE fue de 28% a los 15 años con un enfoque de modalidad combinada.[2][Grado de comprobación: 3iiiDii] Para las pacientes que responden a la quimioterapia neoadyuvante, la terapia local puede ser una mastectomía total con disección de los ganglios linfáticos axilares, seguida de radioterapia postoperatoria dirigida a la pared torácica y a los ganglios linfáticos regionales. Se puede considerar el tratamiento para preservar la mama para las pacientes con una buena respuesta parcial o completa a la quimioterapia neoadyuvante.[3] La terapia sistémica posterior puede consistir de más quimioterapia. La terapia hormonal se debe administrar a las pacientes cuyos tumores tienen RE positivos o de estado desconocido. Todas las pacientes se deben considerar aptas para participar en ensayos clínicos que evalúen la manera más apropiada de administrar los diferentes componentes de los regímenes multimodales.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer y inflammatory breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Cáncer de mama en estadio IV, recidivante y metastásico

A menudo, el cáncer de mama recidivante responde a la terapia a pesar de que el tratamiento rara vez es curativo en este estadio de la enfermedad. Sin embargo, las pacientes con recidivas localizadas en la mama o la pared torácica pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento apropiado. Antes de tratar el cáncer recidivante o metastásico, se indica realizar otra estadificación para evaluar el grado de la enfermedad. Toda vez que sea posible, se debe obtener la documentación citológica o histológica de la enfermedad recidivante o metastásica. Al seleccionar el tratamiento se deben tomar en cuenta los grados de los RE y RP, así como la positividad del HER2/neu en el momento de la recidiva y, si se conoce, se debe considerar el tratamiento aplicado previamente. El estado de los RE puede cambiar en el momento de la recidiva. En un solo estudio pequeño del Cancer and Leukemia Group B (MDA-MBDT-8081), 36% de los tumores con receptores de estrógeno positivos eran negativos en especímenes aislados de biopsia en el momento de la recidiva.[4] Las pacientes en este estudio no recibieron tratamiento alguno durante el intervalo. Si se desconoce el estado de los RE y RP, entonces el/los sitio(s) de recidiva, el intervalo sin enfermedad, la respuesta al tratamiento previo y el estado menopáusico son útiles para seleccionar la quimioterapia o la terapia hormonal.[5]

Cáncer de mama locorregional recidivante

Las pacientes con recidiva locorregional de cáncer de mama pueden sobrevivir a largo plazo con el tratamiento apropiado. En un ensayo clínico se indicó que entre 10 y 20% de las pacientes tendrán enfermedad recidivante localizada en la mama entre 1 y 9 años después de la cirugía para preservar la mama más radioterapia.[6] Entre 9 y 25% de estas pacientes tendrán metástasis a distancia o enfermedad local extensa en el momento de la recidiva.[7,8,9] Se debe considerar que las pacientes con recidiva locorregional reciban más tratamiento local (por ejemplo, mastectomía). En una serie, la tasa actuarial de recaída a los cinco años de las pacientes tratadas por recidiva invasiva después de la preservación de la mama y la radioterapia iniciales fue de 52%.[8] En un ensayo aleatorizado de fase III, se observó que se puede lograr el control local de la metástasis cutánea mediante la aplicación de miltefosina tópica; sin embargo, el fármaco no se encuentra disponible en estos momentos en los Estados Unidos.[10][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La recidiva local en la pared torácica después de una mastectomía suele ser precursora de una enfermedad diseminada pero, en un subconjunto de pacientes, puede ser el único sitio de recidiva. Para las pacientes que integran este subconjunto, la cirugía o la radioterapia pueden ser curativas.[11,12] Las pacientes con recidiva en la pared torácica de menos de 3 cm, recidiva axilar ganglionar y recidiva ganglionar mamaria interna (no supraclavicular, que tiene una supervivencia más precaria), y un intervalo sin enfermedad mayor de dos años antes de la recidiva, tienen la mejor probabilidad de supervivencia prolongada.[12] En una serie, la tasa de SSE de pacientes en esta situación fue de 25% a los cinco años y de 15% a los 10 años.[13] La tasa de control locorregional fue de 57% a los 10 años. Se debe considerar administrar la terapia sistémica a las pacientes con recidivas locorregionales, debido al riesgo alto de metástasis posterior.[14] No hay estudios aleatorizados controlados disponibles para guiar la atención de la paciente en esta situación.

Cáncer de mama en estadio IV y enfermedad metastásica

Enfermedad sistémica

El tratamiento de la enfermedad sistémica tiene fines paliativos. Las metas del tratamiento son mejorar la calidad de vida y prolongarla. Aunque la mediana de supervivencia notificada fue de 18 a 24 meses,[15] algunas pacientes pueden vivir por largo tiempo. Entre las pacientes tratadas con quimioterapia sistémica en sola institución entre 1973 y 1982, se lograron respuestas completas en 263 pacientes (16,6%). De ellas, 49 pacientes, (3,1% del total del grupo) permanecieron en remisión completa durante más de cinco años y 26 pacientes (1,5%) todavía estaban en remisión completa a los 16 años.[16][Grado de comprobación: 3iiDiii]

El tratamiento para el cáncer metastásico de la mama habitualmente incluye terapia hormonal o quimioterapia, con trastuzumab o sin este. La radioterapia o la cirugía pueden indicarse para las pacientes con metástasis sintomáticas limitadas. Se debe considerar que todas las pacientes con cáncer de mama recidivante o metastásico son aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cirugía

La cirugía puede estar indicada para pacientes seleccionadas. Por ejemplo, las pacientes que necesitan una mastectomía para tratar lesiones fungosas o dolorosas de la mama, metástasis en el parénquima cerebral o metástasis vertebral con compresión de la columna vertebral, metástasis aisladas en los pulmones, fracturas patológicas (o inminentes), o efusiones pleurales o pericárdicas. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor y para información sobre efusiones pleurales y pericárdicas, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares).

Radioterapia

La radioterapia tiene una función muy importante en la paliación de la metástasis sintomática localizada. Se indica para las metástasis óseas dolorosas, la metástasis irresecable del sistema nervioso central (por ejemplo, cerebral, meníngea y de la médula espinal), la obstrucción bronquial, y las lesiones fungosas o dolorosas de la mama o la pared torácica. También se debe administrar radioterapia después de la cirugía para descomprimir las metástasis intracraneales o de la médula espinal, y después de la fijación de fracturas patológicas. En algunos ensayos clínicos (como el ensayo ya finalizado del Radiation Therapy Oncology Group [RTOG-9714]), se investiga el plan óptimo de fraccionamiento de la dosis de radiación. El estroncio 89, un radionúclido administrado sistémicamente, se puede usar para paliar las metástasis óseas difusas.[17,18] (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IV breast cancer y recurrent breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Terapia sistémica

Bisfosfonatos

Se debe considerar el uso de bisfosfonatos para reducir la morbilidad esquelética en pacientes con metástasis ósea.[19] Los resultados de ensayos aleatorizados de pamidronato y clodronato para pacientes con enfermedad metastásica ósea mostraron una disminución de la morbilidad esquelética.[20,21,22][Grado de comprobación: 1iC] El zolendronato fue por lo menos tan eficaz como el pamidronato.[23] (Para mayor información sobre los bisfosfonatos, consultar el sumario del PDQ sobre Dolor).

Hormonoterapia

La terapia hormonal se debe considerar generalmente como tratamiento inicial para una paciente posmenopáusica con enfermedad metastásica o recién diagnosticada, o si el tumor es RE-positivo, RP-positivo, o se desconoce el estado de los RE o los RP. La terapia hormonal está especialmente indicada si la enfermedad de la paciente afecta solo los huesos y el tejido blando, y la paciente no recibió terapia adyuvante antiestrogénica o estuvo más de un año sin recibir esta terapia. Si bien el tamoxifeno se administró durante muchos años en este entorno, varios ensayos aleatorizados indican tasas de respuesta superiores o equivalentes, y supervivencia sin avance de la enfermedad SSA con inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno.[24,25,26][Grado de comprobación: 1iiDiii] En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que recibían un inhibidor de la aromatasa como primera o segunda terapia hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas que se asignaron de forma aleatoria para recibir medicamentos de tercera generación (anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (coeficiente de riesgo inmediato [CRI] de muerte = 0,87; intervalo de confianza [IC] 95%, 0,82–0,93) que quienes recibieron la terapia estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA]

En varios ensayos aleatorizados, pero sin fuerza suficiente, se trató de determinar si la terapia combinada con hormonas (agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante [HLHL] + tamoxifeno) es superior a cualquiera de los dos enfoque solos para las mujeres premenopáusicas. Los resultados fueron incongruentes.[28,29,30] El estudio mejor diseñado comparó la buserelina (una agonista HLHL) con el tamoxifeno y la combinación de ambos en 161 mujeres premenopáusicas con tumores con receptores hormonales positivos.[31] Las pacientes que recibieron buserelina y tamoxifeno tuvieron una mediana de supervivencia significativamente mejor de 3,7 años, en comparación con aquellas que recibieron tamoxifeno o buserelina y que sobrevivieron 2,9 y 2,5 años, respectivamente (P = 0,1).[31][Grado de comprobación: 1iiA] Muy pocas mujeres en este ensayo recibieron tamoxifeno adyuvante, lo cual hace difícil evaluar si estos resultados se pueden aplicar a mujeres que recayeron después de recibir tamoxifeno adyuvante.

Las mujeres cuyos tumores son RE positivos o de estado desconocido, solo con metástasis óseas o de tejido blando y que recibieron un antiestrógeno durante el último año, deben recibir terapia hormonal de segunda línea. Algunos ejemplos de terapia hormonales de segunda línea que se utilizan para las mujeres posmenopáusicas son los inhibidores selectivos de la aromatasa, como anastrozol, el letrozol o exemestano, acetato de megestrol, estrógenos y andrógenos [32,33,34,35,36,37,38,39,40] y el regulador hacia abajo del RE, fulvestrant.[41,42] En comparación con el acetato de megestrol, los tres inhibidores de la aromatasa actualmente disponibles administrados en ensayos aleatorizados demostraron por lo menos la misma eficacia y se toleran mejor.[32,33,34,35,36,37,38,43] En un metaanálisis que incluyó ensayos aleatorizados con pacientes que estaban recibiendo un inhibidor de la aromatasa ya sea como primera o segunda terapia hormonal para la enfermedad metastásica, aquellas asignadas de forma aleatorizada para recibir un medicamento de tercera generación (por ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano o vorozol) vivieron más tiempo (CRI para la muerte = 0,87; IC 95%, 0,82–0,93) que quienes recibieron la terapia estándar (tamoxifeno o un fármaco progestacional).[27][Grado de comprobación: 1iA] En dos ensayos aleatorizados en el que participaron 400 y 451 pacientes, respectivamente, y cuya enfermedad evolucionó después de recibir tamoxifeno, se demostró que el fulvestrant rindió resultados similares al anastrozol en términos de su efecto en la supervivencia sin evolución.[44,45] Todavía se desconoce la secuencia apropiada de estas terapias.[43,46]

Las mujeres premenopáusicas se deben someter a una ooforectomía (quirúrgica, con radioterapia de haz externo o con un agonista de la HLHL).[47] Las pacientes con metástasis pulmonares linfangíticas, compromiso importante del hígado o compromiso del sistema nervioso central no deben recibir terapia hormonal como modalidad única. Las pacientes con compromiso estructural de los huesos que soportan peso se deben considerar aptas para una intervención quirúrgica o radiación, además de la terapia sistémica. Las pacientes con compromiso del cuerpo vertebral se deben evaluar por una compresión vertebral inminente, como cuando no haya síntomas neurológicos. El aumento de dolores óseos y el aumento de la fosfatasa alcalina durante las primeras semanas de terapia hormonal no significa necesariamente una evolución de la enfermedad.[48] Las pacientes con enfermedad ósea extensa corren el riesgo de presentar hipercalcemia sintomática temprana en las primeras etapas del ciclo de la terapia hormonal.[48] El fracaso temprano de la terapia hormonal (por ejemplo, < 6 meses) indica que la quimioterapia citotóxica debe ser la próxima modalidad empleada.

Inhibidores mTOR

Se recomienda la terapia endocrina para aquellas pacientes con enfermedad metastásica positiva al receptor hormonal (HR+). Sin embargo, inevitablemente las pacientes presentan resistencia ante la terapia endocrina. Los modelos preclínicos y los estudios clínicos indican que los inhibidores mTOR podrían mejorar la eficacia de las terapias endocrinas.

El ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo BOLERO-2 [NCT00863655], con pacientes de cáncer metastásico de mama HR+ resistentes a los inhibidores de la aromatasa recibieron el inhibidor mTOR everolimús más exemestano contra placebo más exemestano.[49][Grado de comprobación: 1iDiii]. Durante el análisis interino, la mediana de SSE fue de 6,9 meses para el everolimús más exemestano y 2,8 meses para el placebo más exemestano (CRI, 0,43; CI 95%, 0,35–0,54; P< 0,001). La adición de everomlimús al exemestano fue más tóxica donde el grado más común de efectos adversos 3 o 4 fueron estomatitis (8% contra 1%), anemia (6% contra <1%), disnea (4% contra 1%), hiperglicemia (4% contra <1%), fatiga (4% contra 1%), y neumonitis (3% contra 0%). Los resultados de este estudio dan cuenta de un beneficio en cuanto a la SSE con la adición de un inhibidor mTOR a una terapia endocrina pero se presentaron efectos secundarios adversos. Se está a la espera de los resultados de este ensayo en cuanto a la SG.

Trastuzumab

Aproximadamente 25% de las pacientes de cáncer de mama tienen tumores que sobrexpresan el HER2/neu.[50] El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une con el receptor del HER2/neu.[50] En las pacientes que recibieron previamente quimioterapia citotóxica y cuyos tumores sobrexpresan el HER2/neu, la administración de trastuzumab como fármaco único dio como resultado una tasa de respuesta de 21%.[51][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo prospectivo aleatorizado en pacientes con enfermedad metastásica para recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia acompañada de trastuzumab. Las pacientes tratadas con quimioterapia más trastuzumab tuvieron una SG más ventajosa que las que recibieron quimioterapia sola (25,1 contra 20,3 meses, P = 0,05).[52][Grado de comprobación: 1iiA] Cuando se combina con doxorrubicina, el trastuzumab se relaciona con una toxicidad cardíaca significativa.[53] Por lo tanto, las pacientes de cáncer metastásico de mama y sobrexpresión considerable del HER2/neu son aptas para el tratamiento con la combinación de trastuzumab y paclitaxel o para participar en estudios clínicos de trastuzumab combinado con taxanos y otros fármacos quimioterapéuticos.[54]

Ensayos clínicos que compararon quimioterapia multifarmacológica más trastuzumab contra quimioterapia como fármaco único presentaron resultados polémicos. En un estudio aleatorizado de pacientes de cáncer de mama metastásico tratadas con trastuzumab, paclitaxel y carboplatino, las pacientes toleraron bien la combinación y demoraron más en exhibir un avance de la enfermedad en comparación con el trastuzumab y paclitaxel solo.[55][Grado de comprobación: 1iDiii] Sin embargo, un ensayo de fase III (BCIRG-007 [NCT00047255]) que comparó el carboplatino y docetaxel más trastuzumab contra docetaxel más trastuzumab como quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama metastásico con sobrexpresión del HER2 no mostró diferencia alguna en cuanto a la SG, tiempo en exhibir la enfermedad o la tasa de respuesta.[56][Grado de comprobación: 1iiA] Fuera de un ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico que sobrexpresa el HER2 debería consistir en quimioterapia de un solo fármaco más trastuzumab..

Lapatinib

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa del HER2/neu y el receptor del factor de crecimiento epidérmico que se administra en forma oral. Se observó que el lapatinib fue activo en combinación con la capecitabina en pacientes de cáncer de mama metastásico positivo al HER2 y que evolucionó después del tratamiento con trastuzumab. En un ensayo aleatorizado no enmascarado (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que evolucionó luego de la administración de terapias que incluyeron antraciclinas, taxanos y trastuzumab.[57] En el momento del primer análisis interino planificado del ensayo, se encontró una diferencia sumamente significativa que favoreció al grupo bajo combinación con respecto al criterio de valoración primario de estudio y el tiempo hasta la evolución (mediana de tiempo hasta la evolución 8,4 contra 4,4 meses; CRI, 0,49; IC 95%, 0,34–0,71; P < 0,001). No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95%, 0,58–1,46; P = 0,72).[57][Grado de comprobación: 1iiA] Fue más probable que las pacientes bajo terapia combinada presentaran diarrea, exantemas y dispepsia. No se dispone de datos sobre la calidad de vida o el tratamiento después de la evolución. (Para mayor información sobre la diarrea consultar el sumario del PDQ sobre Complicaciones gastrointestinales).

Un estudio doble ciego, aleatorizado de fase III comparó paclitaxel y lapatinib con paclitaxel más placebo como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico.[58] En la población en la que se tienen intensión de tratamiento, no se observó beneficio alguno con el tratamiento combinado. Sin embargo, se evaluaron especímenes de forma retroactiva a fin de determinar el estado HER2/neu. Cuando se usa en pacientes positivas al HER2/neu, el tratamiento con paclitaxel y lapatinib mostró mejoría en cuanto al tiempo de evolución, supervivencia sin complicaciones, tasa de respuesta y una tasa de beneficio clínico; la SG no aumentó. Los efectos tóxicos, específicamente alopecia, diarrea y erupción cutánea fueron mayores en el grupo de lapatinib positivo al HER2/neu. Una serie de reacciones adversas fueron bajas y se presentaron en ambos grupos.[58][Grado de comprobación: 1iDiii]

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo diferente al trastuzumab en el dominio extracelular HER2. La unión del pertuzumab al HER2 previene la dimerización con otros receptores HER activado por ligandos; el más notable es elHER3. Dado su mecanismo de acción potencialmente complementario, el ensayo de fase III CLEOPATRA [NCT00567190] evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab más trastuzumab más docetaxel contra placebo más trastuzumab más docetaxel, en el entorno metastásico de primera línea HER2+.[59][Grado de comprobación: 1iA]. La mediana de SSA fue de 12,4 meses en el grupo de control contra 18,5 meses en el grupo de pertuzumab (CRI, 0,62; CI 95%, 0,51–0,75; P < 0,001). Los resultados finales en cuanto a la SG están pendientes. El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento sin el aumento de la toxicidad cardíaca que se vio en el grupo de pertuzumab combinado.

Quimioterapia citotóxica

Las pacientes cuyos tumores evolucionan mientras reciben terapia hormonal son aptas para la quimioterapia citotóxica. Las pacientes con tumores con receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también son aptas para recibir fármacos citotóxicos.[60]

Fármacos individuales que demostraron ser activos para el cáncer de mama metastásico:

Los regímenes combinados que exhibieron actividad en el cáncer de mama metastásico son los siguientes:

No resulta claro si la quimioterapia de fármaco único o la quimioterapia combinada son preferibles para el tratamiento de primera línea. En un estudio cooperativo del Eastern Cooperative Oncology Intergroup (E-1193), se asignó de forma aleatorizada a las pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina administrados en forma combinada o consecutiva.[85] Aunque tanto la tasa de respuesta como el tiempo transcurrido hasta la evolución fueron mejores en el caso de la combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.[85][Grado de comprobación: 1iiA][86,87] La tasa de evolución de la enfermedad, la presencia o ausencia de afecciones médicas comórbidas y la preferencia del médico o de la paciente influirán en la selección de la terapia para cada paciente en particular. En estos momentos, no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se pueden utilizar fármacos únicos o combinaciones en sucesión para las pacientes que recaen. No se observó que las combinaciones de quimioterapia y terapia hormonal tengan una ventaja para prolongar la SG contra el uso consecutivo de estos fármacos.[15,88] En un análisis sistemático de 17 ensayos aleatorizados, se halló que la adición de dos o más medicamentos quimioterapéuticos a un régimen de quimioterapia con la intención de intensificar el tratamiento mejoró la respuesta tumoral pero no afectó la SG.[89][Grado de comprobación: 1iiA]

Varios grupos estudiaron la duración óptima del tratamiento para pacientes con enfermedad que responde o se mantiene estable. Con respecto a aquellas pacientes de las que se obtiene una respuesta completa a la terapia inicial, en dos ensayos clínicos aleatorizados se observó una SSE prolongada debida a un tratamiento inmediato con un régimen quimioterapéutico diferente, en comparación con la observación con tratamiento en caso de recidiva.[90,91][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, en ninguno de estos dos estudios se observó una mejoría de la SG de las pacientes que recibieron tratamiento inmediato y, en uno de estos estudios,[91] la supervivencia fue incluso más precaria que la del que recibió tratamiento inmediato. De manera similar, no se notó ninguna diferencia en la supervivencia cuando las pacientes que mostraron una respuesta parcial o enfermedad estable después de la terapia inicial se asignaron de forma aleatorizada para recibir una quimioterapia diferente o mantenerse en observación,[92] o para recibir un régimen quimioterapéutico diferente administrado en dosis más altas, en comparación con dosis más bajas.[93][Grado de comprobación: 1iiA] Estos cuatro estudios indican que la administración de diferentes regímenes de combinación de quimioterapia adicional, inmediatamente después de una mejor respuesta de la paciente a un régimen de quimioterapia de inducción, no mejora la SG. En vista de la ausencia de un abordaje estándar, las pacientes que necesitan un régimen de segunda línea son aptas para participar en ensayos clínicos.

Se debe tomar en cuenta el potencial cardiotóxico al que induce la doxorrubicina en la selección del régimen quimioterapéutico para cada paciente individual. Los factores reconocidos de riesgo de toxicidad cardíaca incluyen edad avanzada, radioterapia previa dirigida a la pared torácica, exposición previa a la antraciclina, hipertensión, diabetes y enfermedad cardíaca subyacente. En estudios controlados, se observó que el fármaco cardioprotector dexrazoxano disminuye el riesgo de toxicidad cardíaca inducida por la doxorrubicina. El uso de este fármaco permitió que las pacientes recibieran dosis mayores acumuladas de bicina y que las pacientes con factores de riesgo cardíaco recibieran doxorrubicina.[94,95,96,97] El dexrazoxano tiene un efecto protector similar en pacientes que reciben epirrubicina.[98] También se pueden reducir los riesgos de toxicidad cardíaca al administrar la doxorrubicina en forma de infusión intravenosa continua.[99]

Los estudios que compararon la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre con la quimioterapia convencional para pacientes con enfermedad metastásica no indican ningún beneficio para la SG ni la supervivencia sin recaída, para las pacientes que reciben dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre.[100,101][Grados de comprobación: 1iiA] A falta de datos que indiquen un beneficio de la quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre, este régimen terapéutico permanece en la esfera de evaluación clínica.[102,103]

Bevacizumab

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra todas las isoformas del factor A de crecimiento endotelial vascular. Su papel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico permanece polémico. El estudio sobre la eficacia e inocuidad del bevacizumab como tratamiento de segunda y tercera línea para pacientes con cáncer metastásico de mama se llevó a cabo de manera aleatorizada en un único estudio de carácter abierto.[104] El ensayo contó con la participación de 462 pacientes que recibieron antraciclinas y taxanos y se asignaron de forma aleatorizada para recibir capecitabina con bevacizumab o sin este. El estudio no logró mostrar efecto significativo alguno en cuanto a la SSA (4,86 contra 4,17 meses; CRI, 0,98) o SG (15,1 contra 14,5 meses).[104][Grado de comprobación: 1iiA]

El ECOG-2100 (NCT00028990), un estudio abierto aleatorizado de fase III ya completado, demostró que la adición del bevacizumab al paclitaxel prolongaba de forma significativa la mediana de la SSA comparada con el paclitaxel solo como terapia inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico (11,8 meses contra 5,9 meses; CRI, 0,60; P <0,001).[105][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, la adición del bevacizumab no mejoró la tasa de SG (26,7 meses contra 25,2 meses, P = 0,16). De forma importante, las pacientes tratadas en el grupo que contenía el bevacizumab tuvieron tasas significativamente más altas de hipertensión grave, proteinuria, isquemia cerebrovascular e infección.

El ensayo AVADO aleatoriamente asignó 736 pacientes a docetaxel en adición a placebo o a bevacizumab, a una dosis de 7,5 mg/kg o 15 mg/kg cada 3 semanas como tratamiento inicial para pacientes con cáncer de mama metastásico. La combinación de bevacizumab a 15 mg/kg, pero no a 7,5 mg/kg. Con docetaxel mejoró de forma modesta la mediana de la SSA comparada con placebo (10,1 meses contra 8,1 meses) pero no mejoró la SG (30,2 meses contra 31,9 meses; P = 0,85). [106][Grado de comprobación: 1iiA] De nuevo, se observó más toxicidad en los grupos con bevacizumab con tasas significativamente más altas de sangrado e hipertensión cuando fueron comparadas con las de los grupos placebo.

De manera similar, el ensayo RIBBON-1 (NCT00262067) asignó de manera aleatorizada a 1.237 pacientes de modo 2:1 a quimioterapia con bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo.[107] La mediana de SSA resultó más prolongada en cada combinación que contenía bevacizumab (El cohorte Cape aumentó de 5,7 meses a 8,6 meses; CRI, 0,69; IC de 95%, 0,56–0,84; orden logarítmico, P < 0,001; y el cohorte Taxane/Anthracycline aumentó de 8,0 meses a 9,2 meses; CRI, 0,64; IC de 95%, 0,52–0,80; orden logarítmico, P < 0,001).[107][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG entre los grupos que contenían placebo o bevacizumab. Los efectos tóxicos que se relacionan con el bevacizumab fueron similares a los observados en los ensayos clínicos previos al bevacizumab.

El ensayo RIBBON-2 (NCT00281697) estudió la eficacia del bevacizumab como tratamiento de segunda línea para el cáncer de mama metastásico.[108] Este ensayo asignó de manera aleatorizada a 684 pacientes en una modalidad de 2:1 a quimioterapia estándar más bevacizumab o quimioterapia estándar más placebo. La mediana de SSA aumentó de 5,1 a 7,2 meses para el grupo de tratamiento que contenía bevacizumab (CRI estratificado para la SSA, 0,78; IC 95%, 0,64 a 0,93; P = 0,0072). Sin embargo, no se observó diferencia estadísticamente significativa en cuanto a la SG (16,4 meses vs. 18,0 meses para la quimioterapia más placebo vs. quimioterapia más bevacizumab, respectivamente, P = 0,3741).[108][Grado de comprobación: 1iA] Los grados de toxicidad relacionados con el bevacizumab por igual fueron similares a aquellos observados en ensayos clínicos previos.

En noviembre de 2011, con base en los hallazgos uniformes de que el bevacizumab mejoró solo ligeramente la SSA pero no la SG, y dado el perfil tóxico considerable del bevacizumab, la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) revocó la aprobación del bevacizumab para el tratamiento del cáncer metastásico de mama. (Nota: la revocación de la aprobación solo está disponible en inglés).

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar los términos en inglés stage IIIB breast cancer, stage IIIC breast cancer, stage IV breast cancer, recurrent breast cancer y metastatic cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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  97. Marty M, Espié M, Llombart A, et al.: Multicenter randomized phase III study of the cardioprotective effect of dexrazoxane (Cardioxane) in advanced/metastatic breast cancer patients treated with anthracycline-based chemotherapy. Ann Oncol 17 (4): 614-22, 2006.
  98. Venturini M, Michelotti A, Del Mastro L, et al.: Multicenter randomized controlled clinical trial to evaluate cardioprotection of dexrazoxane versus no cardioprotection in women receiving epirubicin chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 14 (12): 3112-20, 1996.
  99. Hortobagyi GN, Frye D, Buzdar AU, et al.: Decreased cardiac toxicity of doxorubicin administered by continuous intravenous infusion in combination chemotherapy for metastatic breast carcinoma. Cancer 63 (1): 37-45, 1989.
  100. Stadtmauer EA, O'Neill A, Goldstein LJ, et al.: Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group. N Engl J Med 342 (15): 1069-76, 2000.
  101. Schmid P, Schippinger W, Nitsch T, et al.: Up-front tandem high-dose chemotherapy compared with standard chemotherapy with doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 23 (3): 432-40, 2005.
  102. Berry DA, Broadwater G, Klein JP, et al.: High-dose versus standard chemotherapy in metastatic breast cancer: comparison of Cancer and Leukemia Group B trials with data from the Autologous Blood and Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol 20 (3): 743-50, 2002.
  103. Farquhar C, Marjoribanks J, Basser R, et al.: High dose chemotherapy and autologous bone marrow or stem cell transplantation versus conventional chemotherapy for women with metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev (3): CD003142, 2005.
  104. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23 (4): 792-9, 2005.
  105. Miller K, Wang M, Gralow J, et al.: Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357 (26): 2666-76, 2007.
  106. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al.: Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 28 (20): 3239-47, 2010.
  107. Robert NJ, Diéras V, Glaspy J, et al.: RIBBON-1: randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative, locally recurrent or metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (10): 1252-60, 2011.
  108. Brufsky AM, Hurvitz S, Perez E, et al.: RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 29 (32): 4286-93, 2011.

Cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se define como la ausencia de tinción en el receptor de estrógeno, en el receptor de progesterona y HER2/neu. El CMTN es insensible a algunos de los tratamientos más eficaces disponibles para el cáncer de mama, incluyendo la terapia dirigida al HER2 como el trastuzumab y los tratamientos endocrinos como el tamoxifeno, o los inhibidores de la aromatasa. La quimioterapia citotóxica combinada, administrada en dosis densas o metronómicas, continua siendo el tratamiento estándar en los CMTN en estadio temprano.[1] Un análisis prospectivo con 1,118 pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante en una sola institución, de los cuales 255 (23%) presentaron CMTN, encontró que las pacientes con CMTN presentaron una tasa de respuesta patológica completa (pCR) más alta, en comparación con las pacientes que no presentaban CMTN (22 contra 11%; P = 0,034).[2][Grado de comprobación: 3iiDiv] Las mejorías en las tasas pCR podrían ser importantes ya que en algunos estudios, el pCR se relaciona con una mejoría duradera de los resultados.

En la actualidad, las sustancias con base en el platino surgieron como fármacos de interés para el tratamiento de los CMTN. Un ensayo que dio tratamiento a 28 mujeres con CMTN en estadio II o III con cuatro ciclos de cisplatino neoadyuvante, resultó en una tasa pCR de 22%.[3][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Un ensayo clínico aleatorizado en curso, CALGB-40603 (NCT00861705), evalúa el beneficio de añadir carboplatino al paclitaxel y la quimioterapia de adriamicina más ciclofosfamida en el entorno adyuvante. Otro ensayo, llamado Triple Negative Trial (NCT00532727) evalúa el carboplatino contra el docetaxel en el entorno metastásico. Estos ensayos ayudarán a definir la función de las sustancias con base en el platino en el tratamiento del CMTN. En estos momentos, no hay una función establecida para añadir sustancias con base en el platino al tratamiento de los CMTN en su etapa inicial fuera del entorno clínico.

Los inhibidores poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP) surgen como tratamientos prometedores contra el CMTN.[4] Los PARP son una familia de enzimas comprometidas con procesos celulares múltiples, como la reparación de ADN. Debido a que el CMTN comparte muchas características clinicopatológicas con el cáncer de mama con mutaciones BRCA, en el que habitan mecanismos disfuncionales para la reparación del ADN, es posible que la inhibición de PARP junto con la pérdida de reparación del ADN vía los mecanismos dependientes del BRCA, pueda producir una letalidad sintética y un aumento en la mortalidad celular. En la actualidad, se evalúan los inhibidores PARP en ensayos clínicos para las pacientes con mutaciones BRCA y en el CMTN.

Ensayos clínicos en curso

Consultar la lista del NCI de ensayos clínicos sobre el cáncer que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés triple-negative breast cancer. La lista de ensayos se puede reducir aun más por la ubicación donde se realizan, los medicamentos que se utilizan, el tipo de intervención y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se dispone de información general sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Referencias:

  1. Mehta RS: Dose-dense and/or metronomic schedules of specific chemotherapies consolidate the chemosensitivity of triple-negative breast cancer: a step toward reversing triple-negative paradox. J Clin Oncol 26 (19): 3286-8; author reply 3288, 2008.
  2. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al.: Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 26 (8): 1275-81, 2008.
  3. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al.: Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 28 (7): 1145-53, 2010.
  4. Anders CK, Winer EP, Ford JM, et al.: Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition: "targeted" therapy for triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 16 (19): 4702-10, 2010.

Modificaciones a este sumario (04 / 05 / 2013)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan en la medida en que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Se incorporaron cambios editoriales en este sumario.

Información general sobre el cáncer de mama

Se actualizaron las estadísticas con el cálculo del número de casos nuevos y defunciones por cáncer de mama en 2013 (se citó a la American Cancer Society como referencia 1).

Se añadió texto para indicar que el riesgo de cáncer de mama primario en el seno contralateral oscila entre 3 y 10%, 10 años después del diagnóstico, aunque el tratamiento endocrino disminuye el riesgo (se citó a Abbott et al. y a Nichols et al. como referencias 30 y 31, respectivamente).

Cáncer de mama en estadios I, II y IIIA, y cáncer de mama operable en estadio IIIC

Se incorporó un cambio editorial en esta sección.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer (PDQ®).

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud provee información integral, revisada por expertos, con base en los datos probatorios sobre el tratamiento del cáncer de seno (mama). Su propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Revisores y actualizaciones

El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario, el cual es editorialmente independiente del Instituto Nacional del Cáncer. El sumario refleja un revisión independiente de la literatura médica y no representa la política del Instituto Nacional del Cáncer o los Institutos Nacionales de la Salud.

Los miembros de este Consejo revisan mensualmente los artículos recién publicados para determinar si un artículo debería:

Los cambios en los sumarios se deciden por medio de un proceso de consenso durante el que los miembros del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se debe incluir el artículo en el sumario.

El revisor principal del sumario sobre Cáncer del seno (mama) es:

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar a la página del Internet Cancer.gov/espanol del NCI utilizando el Formulario de comunicación (Contact Form). Se solicita no comunicarse con los miembros del Consejo para presentar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán preguntas individuales.

Grados de comprobación científica

Algunas referencias bibliográficas en este sumario vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de intervenciones o abordajes específicos. El Consejo Editorial sobre Tratamientos de Adultos del PDQ utiliza un sistema formal de jerarquización de la medicina factual para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

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El formato preferido para una referencia bibliográfica de este sumario del PDQ es el siguiente:

National Cancer Institute: PDQ® Cáncer del seno (mama). Bethesda, MD: National Cancer Institute. Última actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: http://cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/HealthProfessional. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

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Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se pueden describir como "estándar" o "bajo evaluación clínica". Estas clasificaciones no se deben utilizar como base para determinar reembolsos. Para mayor información sobre cobertura de seguros, consultar la página Cómo hacer frente al cáncer disponible en Cancer.gov.

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Hay muchos lugares donde las personas pueden obtener materiales e información sobre tratamientos para el cáncer y servicios. Los hospitales pueden tener información sobre instituciones o regionales que ofrecen información sobre ayuda financiera, transporte de ida y vuelta para recibir tratamiento, atención en el hogar y sobre cómo abordar otros problemas relacionados con el tratamiento del cáncer.

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Última revisión: 2013-04-05


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